Разработка технологического регламента на производство полимеров на основе молочной кислоты

Полимеризацию и последующую поликонденсацию проводят при температуре 20°С в течение нескольких суток, после чего эмульсия застывает в пористую массу снежно-белого цвета, содержащую воду с остатком молочной кислоты. Вакуумированием образца получают пористый материал с системой открытых пор и плотностью 0,62 г/см3.2.3.3 Полимеризацию стирола в фазе водного раствора молочной кислоты проводят по примеру 2.3.1, применяя в качестве эмульгатора диметилаллилдодециламин (ДМАДА) при концентрации в расчете на водную фазу 0,62%. Концентрации остальных компонент:- объемное соотношение водной и мономерной фаз 2:1,- концентрация молочной кислоты в водной фазе 55%,- инициирующая группа - гидроперекись кумола в сочетании с Fe+2, содержание 0,72% в стироле и 0,065% в водно-кислотной фазе соответственно. Полимеризацию проводят при температуре 50°С в течение 4 ч. Получают полимерную массу творожистой консистенции. Молекулярно-массовое распределение - бимодальное, молекулярная масса, усредненная по двум максимумам: Mn=70,4·103, Mw=617,1·103, Mw/Mn=8,77.3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ3.1 Сополимеризация молочной кислоты с поливиниловым спиртомСополимеризацию 90%-го водного раствора молочной кислоты с поливиниловым спиртом осуществляли по двум методикам: некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением катализатора.3.1.1 Некаталитическая сополимеризацияПри мольном соотношении PVA : LA = 1 : 1 по данным 1Н ЯМР степень этерификации гидроксильных групп молочной кислоты в полимере составила ~ 25%, что соответствует этерификации одной гидроксильной группы из четырех в полимерной цепи PVAпри степени полимеризации 1,1-1,3 (средняя длина боковой цепи олигомера молочной кислоты.3.1.2 Каталитическая сополимеризацияКаталитическая сополимеризация проводилась с помощью хлорида олова (II). При мольном соотношении PVA : LA = 1 : 1 содержание молочной кислоты (степень этерификации) составило ~ 50%, что соответствует этерификации каждой второй гидроксильной группы в полимере. Степень полимеризации (средняя длина олигомерной цепочки молочной кислоты в боковых цепях) составила ~ 1,8-2,0.Из полученных данных можно сделать вывод, что каталитическая полимеризация приводит к большей степени этерификации и большей длине боковых цепей олигомолочной кислоты по сравнению с некаталитическим процессом.3.2 Сополимеризация молочной кислоты с глицериномГлицерин, являющийся простейших трехатомным спиртом, представляет интерес как реагент, способствующий разветвлению линейных цепей полимолочной кислоты:Это может привести к значительному изменению свойств получаемого полимера. В литературе нам удалось найти только одну работу, в которой исследовано использование глицерина как реагента, «сшивающего» линейные цепочки полимолочной кислоты. В качестве источника LA в данной работе использовался дорогостоящий лактид – циклический димер молочной кислоты:Мы решили провести сшивание цепочек полимолочной кислоты, используя поликонденсацию водной LA по методикам, применяемым нами для реакции LA и PVA. Реакцию проводили двумя способами – некаталитическая поликонденсация и поликонденсация, катализируемая хлоридом олова.Мы нашли, что в обоих случаях происходит образование разветвленных олигомеров молочной кислоты с замещением всех гидроксильных групп в глицерине, причем в случае каталитической реакции средний вес олигомера выше, чем в некаталитическом процессе.ЗАКЛЮЧЕНИЕВ результате проделанной работы нами разработаны две методики сополимеризации полимолочной кислоты с поливиниловым спиртом - некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением в качестве катализатора хлорида олова, SnCl2. Показано, что степень этерификации составляет 25-50%.Кроме того, разработаны две методики сополимеризации молочной кислоты с глицерином - некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением в качестве катализатора хлорида олова, SnCl2.По этим методикам олигомерные цепочки полимолочной кислоты «сшиваются» глицерином с образованием разветвленных полимеров.Также разработан способ получения сополимера стирола с молочной кислотой из стирола и водных растворов молочной кислоты, отличающийся тем, что процесс радикально инициируемой полимеризации стирола совмещают с одновременно протекающей, межфазно катализируемой поликонденсацией кислоты, совмещение осуществляют эмульсифицированием стирола в среде водных растворов молочной кислоты в присутствии эмульгаторов - третичных аминов, винильную полимеризацию инициируют низкотемпературными окислительно-восстановительными системами, включающими перекись водорода или органические гидроперекиси в комбинации с металлом переменной валентности, а функцию межфазного катализатора конденсации выполняет сам эмульгатор. Технический результат - получение совместного полимера между бионеразлагаемым карбоцепным полимером (полистиролом) и биоразлагаемым гетероцепным полимером молочной кислотыСПИСОКИСПОЛЬЗОВАННЫХИСТОЧНИКОВH. Makadia, S. Siegel. Poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier // Polymers. 2011. V. 3. P. 1377-1397. C.E. Astete, C.M. Sabliov. Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles // J. of Biomaterials Science. Polymer Edition. 2006. V.17. № 3. P. 247-289.E.A. Schmitt, D.R. Flanagan, R.J. Linhardt. Degradation and release properties of pellets fabricated from three commercial poly(D,L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymers // J. of Pharmaceutical Sciences. 1993. V. 82. № 3. P. 326-329.G. Schwach, N. Oudry, S. Delhomme, M. Luck, H. Lindner, R. Gurny. Biodegradable microparticles for sustained release of a new GnRH antagonist. Part I: Screening commercial PLGA and formulation technologies // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2003. V. 56. P. 327-336. D.K. Gilding, A.M. Reed. Biodegradable polymers for use in surgery – polyglycolic-polylactic acid homo and copolymers: 1 // Polymer. 1979. V. 20. № 12. P. 1459-1464.R.A. Jain. The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices // Biomaterials. 2000. V. 21. P. 2475-2490.R.S. Raghuvanshi, M. Singh, G.P. Talwar. Biodegradable delivery system for single step immunization with tetanus toxoid // International J. of Pharmaceutics. 1993. V. 93. P. 1-5. Y. Cha, C.G. Pitt. The acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres // J. of Controlled Release. 1989. V. 8. P. 259-265.P.A. Gunatillake, R. Adhikari. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering // European Cells and Materials. 2003. V. 5. P. 1-16.M. Li, O. Rouaud, D. Poncelet. Microencapsulation by solvent evaporation: State of the art for process engineering approaches (review) // International J. of Pharmaceutics. 2008. V. 363. P. 26-39. R. Jalil, J.R. Nixon. Microencapsulation using poly(dl-lactic acid) I: effect of preparative variables on the microcapsule characteristics and release kinetics // J. of Microencapsulation. 1990. V. 7. P. 229-244.T. Freytag, A. Dashevsky, L.Tillman, G.E. Hardee, R. Bodmeier. Improvement of the encapsulation efficiency of oligonuclleotide-containing biodegradable microspheres // J. of Controlled Release. 2000. V. 69. P. 197-207.Y.Y. Yang, T.S. Chung, X.L. Bai, W.K. Chan. Effect of preparation conditions on morphology and release profiles of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by double-emulsion method // Chemical Engineering Science. 2000. V. 55. P. 2223-2236.T.-W. Сhung, Y.-Y. Huang, Y.-Z. Liu. Effects of the rate of solvent evaporation on the characteristics of drug loaded PLLA and PDLLA microspheres // International J. of Pharmaceutics. 2001. V. 212. P. 161-169. R. Jalil, J.R. Nixon. Biodegradable poly(1actic acid) and poly(1actide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties // J. Microencapsulation. 1990. V. 7. № 3. P. 297-325. X.S. Wu. Synthesis and properties of biodegradable lactic/glycolic acid polymers // Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering / Ed. by D.L. Wise et al. – N.-Y.: Marcel Dekker. 1995. P. 1015-1054.S. Cohen, M.J. Alonso, R. Langer. Novel approaches to controlled release antigen delivery // International J. of Technology Assessment in Health Care. 1994. V. 10. № 1. P. 121-130. Ch. Wischke, S.P. Schwendeman. Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles // International J. of Pharmaceutics. 2008. V. 364. P. 298-327.D.H. Lewis. Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymers // Biodegradable Polymers As Drug Delivery Systems / Ed. by M. Chasin, R. Langer. – N.-Y.: Marcel Dekker. 1990. P. 1-41.S. Cohen, T. Yoshioka, M. Lucarelli, L.H. Hwang, R. Langer. Controlled delivery systems for protein based on poly(lactic/glycolic acid) microspheres // Pharmaceutical Research. 1991. V. 8. № 6. P. 713-720.C. Witschi, E. Doelker. Influence of the microencapsulation method and peptide loading on poly(lactic acid) and poly(lactic-co-glycolic acid) degradation during in vitro testing // J. of Controlled Release. 1998. V. 51. P. 327-341.Y. Bahl, H. Sah. Dynamic changes in size distribution of emulsion droplets during ethyl acetate-based microencapsulation process // AAPS PharmSciTech. 2000. V. 1. № 1 P. 41-49. H. Sah. Microencapsulation techniques using ethyl acetate as a dispersed solvent: effects of its extraction rate on the characteristics of PLGA microspheres // J. of Controlled Release. 1997. V. 47. P. 233-245.H. Sah. Ethyl formate – alternative dispersed solvent useful in preparing PLGA microspheres // International J. of Pharmaceutics. 2000. V. 195. P. 103-113.N. Passerini, D.Q.M. Craig. An investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC // J. of Controlled Release. 2001. V. 73. P. 111-115.K.E. Uhrich, S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff. Polymeric systems for controlled drug release // Chemical Review. 1999. V. 99. P. 3181-3198.  H. Asadi, K. Rostamizadeh, D. Salari, M. Hamidi. Preparation and characterization of tri-block poly(lactide)–poly(ethyleneglycol)–poly(lactide) nanogels for controlled release of naltrexone // International J. of Pharmaceutics. 2011. V. 416. P. 356-364. F.T. Meng, G.H. Ma, Y.D. Liu, W. Qiu, Z.G. Su. Microencapsulation of bovine hemoglobin with high bio-activity and high entrapment efficiency using a W/O/W double emulsion technique // Colloids and Surfaces. Рart B. 2004. V. 33. P. 177-183.Y.-Y. Huang, T.-W. Chung, T.-W. Tzeng. Drug release from PLA/PEG microparticlates // International J. of Pharmaceutics. 1997. V. 156. P. 9-15.X. Li, X. Deng, M. Yuan, C. Xiong, Z. Huang, Y. Zhang, W. Jia. Investigation on process parameters involved in preparation of poly-dl-lactide-poly(ethylene glycol) microspheres containing Leptospira Interrogans antigens // International J. of Pharmaceutics. 1999. V. 178. P. 245-255.R. Shields, J. Harris, M. Davis. Suitability of polyethylene glycol as a dilution indicator in the human colon // Gastroenterology. 1968. V. 54. № 3. P. 331-333. D.K. Han, J.A. Hubbell. Lactide-based poly(ethylene glycol) polymer networks for scaffolds in tissue engineering // Macromolecules. 1996. V. 29. P. 5233-5235. G. Ruan, S.-S. Feng. Preparation and characterisation of poly(lactic) –poly(ethylene glycol) – poly(lactic acid) (PLA-PEG-PLA) microspheres for controlled release of paclitaxel // Biomaterials. 2003. V. 24. P. 5037-5044.  B. Conti, F. Pavanetto, I. Genta. Use of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems // J. of Microencapsulation. 1992. V. 9. № 2. P. 153-166.S. Freitas, H.P. Merkle., B. Gander. Microencapsulation by solvent extraction / evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology // J. of Controlled Release. 2005. V. 102. P. 313-332.R. Arshady. Microspheres and microcapsules, a survey of manufacturing techniques. Part III: Solvent evaporation // Polymer Engineering and Science. 1990. V. 30. № 15. Р. 915-924.J.-M. Pean, F. Boury, M.-C. Venier-Julienne, Ph. Menei, J.-E. Proust, J.-P Benoit. Why does PEG 400 co-encapsulation improve NGF stability and release from PLGA biodegradable microspheres? // Pharmaceutical Research. 1999. V. 15. № 8. P. 1294-1299.A. Apicella, B. Cappello, M.A. del Nobile, M.I. La Rotonda, G. Menisitieri,L. Nicolais. Poly(ethylene oxide) (PEO) and different molecular weight PEO blends monolithic devices for drug release // Biomaterials. 1993. V. 14. № 2. P. 83-90.V. Carelli, G. Di Colo, E. Nannipieri, M.F. Serafini. A study of controlled-release systems for progesterone based on crosslinked poly(ethylene oxides) // International J. of Pharmaceutics. 1993. V. 94. № 1-3. P. 103-113.R. Duncan, F. Spreafico. Polymer conjugates: Pharmacokinetic considerations for design and development // Clinical Pharmacokinetics. 1994. V. 27. P. 290-306.S. Herman, G. Hooftman, E. Schacht. PEG with reactive end groups: I. Modification of proteins // J. of Bioactive and Compatible Polymers. 1995. V. 10. P. 145-187.Carlotti SJ, Giani-Beaune O, Schue F. // J. Appl. Polym. Sci. 2001. 80, P. 142-147.Lejardi A., Etxeberria A., Meaurio E., Sarasua J-R. // Polymer. 2012. 53. P. 50-59.Ding J, Chen S-C, Wang X-L, Wang Y-Z. // Ind. Eng. Chem. Res. 2009. 48. P. 788 -793.Ding J., Chen S-C., Wang X-L, Wang Y-Z // Ind. Eng. Chem. Res. 2011. 50. Р. 9123-9130.Onyari J. M., Huang S. J. // J. Appl. Polym. Sci. 2009. 113. P. 2053–2061.Lemmouchi Y., Perry M. C., Amass A. J., Chakraborty K., Schué F. // J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2007. 45. P. 2235-2245. Lemmouchi Y., Perry M. C., Amass A. J., Chakraborty K., Schacht E. // J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2007. 45. P. 3966-3974.Kyle Clinton Bentz. SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF LINEAR AND BRANCHED POLYLACTIC ACID FOR USE IN FOOD PACKAGING APPLICATIONS // The Requirements for the Degree of Master of Science in Polymers and Coatings Science. June 2011. Faculty of California Polytechnic State University, San Luis Obispo.Dorgan J. R., Lehermeier H., Mang M. // J. Polym. Environ. 2000. 8. Р. 1-9.Патент RU 2404198. Способ получения сополимеров стирола с молочной кислотой. Кирюхин Юрий Иванович, Чвалун Сергей Николаевич, Мотов Сергей Александрович, Кузьмина Марина Михайловна, Поляков Дмитрий Константинович, Быкова Ирина Витальевна, Антипов Евгений Михайлович, Полякова Галина Резвановна