Применение селективных бета-адреноблокаторов при заболевании сердца

Авторы заключили, что комплексная терапия ХСН, включающая небиволол, значимо повышает эффективность лечения вне зависимости от наличия ХОЗЛ.Особенностями применения небиволола у больных ХСН с сопутствующей ХОЗЛ являются менее выраженный ответ на терапию β-адреноблокаторами и увеличенное время достижения эффекта лечения ХСН по сравнению с пациентами без ХОЗЛ. Применение небиволола у больных с сочетанием ХСН и ХОЗЛ на фоне базисной терапии ХОЗЛ не ухудшает клинико-инструментальные показатели, характеризующие бронхиальную проходимость [4]. При наблюдении на протяжении 12 мес [1] продемонстрированы безопасность комбинированной кардиопульмональной терапии (базисная терапия ХОЗЛ + стандартная терапия ХСН, включающая небиволол) и лучший контроль над симптомами сочетанной патологии наряду с улучшением функционального статуса пациента с ХСН и ХОЗЛ.Кардиоселективные β-адреноблокаторы следует назначать пациентам с ХСН и ХОЗЛ в малых дозах под контролем электрокардиографии и функции внешнего дыхания. За счет избирательной блокады β1-адренорецепторов небиволол в терапевтических дозах практически не оказывает влияния на гладкую мускулатуру бронхов [32]. Важно помнить, что кардиоселективность уменьшается с увеличением дозы. Чтобы не вызвать ухудшения течения ХОЗЛ, назначать β-блокаторы следует при стабилизации ХОЗЛ с минимальных доз с контролем ОФВ1 и самочувствия больного и придерживаться медленного титрования (при сомнительной переносимости – 1 р/мес).Применение β-адреноблокаторов позволяет нивелировать неблагоприятное влияние на ССС метилксантинов и β2-агонистов. Применение β2-агонистов у пациентов при коморбидности ХОЗЛ и ССЗ по возможности следует ограничивать в связи с их негативным влиянием на состояние ССС, предпочтительным в этой ситуации является назначение антихолинергических средств.При появлении клинических симптомов ухудшения бронхиальной проходимости и неблагоприятном влиянии препаратов на показатели функции внешнего дыхания дозировку β-адреноблокатора следует уменьшать, а при сохранении снижения функции внешнего дыхания от их приема необходимо отказаться. После достижения стабильного состояния следует возобновить лечение и/или продолжить титрование дозы β-адреноблокатора. Средством выбора в такой ситуации является высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол или небиволол.Таким образом, ХОЗЛ и сердечно-сосудистая патология составляют опасный «дуэт», требующий особого внимания. Применение высокоселективных β-адреноблокаторов снижает риск сердечно-сосудистых осложнений при сочетании ХОЗЛ и ССЗ. Более того, получены данные, свидетельствующие о том, что в случае длительного приема β-адреноблокаторов улучшается выживаемость и снижается риск развития обострений у различных категорий пациентов с ХОЗЛ. У пациентов с ХСН и ХОЗЛ предпочтительно назначение высокоселективного β-адреноблокатора бисопролола или небиволола. Лечение следует начинать при стабилизации ХОЗЛ с минимальных доз под контролем функции внешнего дыхания и самочувствия больного, медленно титруя дозу препарата.Глава2. Лечение стабильной стенокардии напряжения в амбулаторной практике: клинические и сосудистые эффекты перевода больных на небиволол2.1.Материалы и методы.реди средств медикаментоз­ной терапии больных со ста­бильной стенокардией на­пряжения β-адреноблокаторы (БАБ) являются одними из наиболее эф­фективных, что нашло свое отраже­ние как в международных, так и в отечественном руководствах по ле­чению ИБС [1, 2]. Однако из практики известно, что со временем эффективность БАБ, как при монотерапии, так и в ком­бинации с другими антиангинальными препаратами, постепенно по­нижается, что приводит к ухудше­нию самочувствия и снижению качества жизни больного. Это тре­бует поиска новых подходов в тера­пии и новых антиишемических пре­паратов, что особо актуально для врачей амбулаторно-поликлини­ческого звена, которым приходится заниматься лечением большей ча­сти пациентов с ИБС. Среди главных причин снижения антиангинальной эффективности и развития своеобразной «резистент­ности» к классическим БАБ следует назвать прогрессирование коронар­ного атеросклероза, обусловленное, среди прочего, усилением анатомо­функциональных расстройств эндо­телия коронарных артерий. Одним из ключевых патофизиологических механизмов развития этих измене­ний является снижение активности эндотелиальной NO-синтазы и свя­занное с этим снижение продукции оксида азота (N0) - универсального биологического медиатора, уча­ствующего в процессах эндотелий-зависимой вазодилатации, тромбообразования, регулирующе­го активность адгезии лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных кле­ток коронарных сосудов (табл. 1) [3]. Небиволол - высокоселективный β;-адреноблокатор с вазодилатирующей активностью. Рацемический не­биволол состоит из смеси d и 1-стереоизомеров: первый из них обеспечивает кардиоселективную β1-адреноблокаду, второй - артери­альную и венозную вазодилатацию, связанную с его способностью уси­ливать высвобождение N0 эндоте­лием сосудов (в т.ч. коронарных) по­средством стимуляции L-аргинин / N0 механизма. Однако, помимо уси­ления коронарной вазодилатации, повышенная N0-экспрессия в мио­карде, вызванная небивололом, по­зволяет также рассчитывать на до­полнительные эффекты препарата, которые могут способствовать пре­одолению этой «резистентности» и восстановлению клинически удовлет­ворительной кардиальной β;-адреноблокады. Среди таких эффектов следует отметить уменьшение по­требности миокарда в О2 за счет сни­жения пред- и постнагрузки и улуч­шения диастолического расслабле­ния сердечной мышцы [3]. Таким образом, подобная комби­нация качеств небиволола (карди­альная β;-адреноблокада и повышен­ная N0-экспрессия) представляется крайне перспективной для лечения именно тех больных со стенокарди­ей, у которых отмечается недоста­точная (сниженная) антиангинальная эффективность применявшихся ранее классических БАБ. Целью данной работы явилась оценка возможности повышения эффективности антиангинальной терапии БАБ больных со стабиль­ной стенокардией напряжения при переводе их на небиволол (препа­рат Небилет®, компания Berlin­Chemie, Германия), а также оценка динамики функционального состо­яния сосудистого русла и содержа­ния метаболитов NO на фоне тера­пии небивололом. В простое открытое наблюдательное исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет, страдающих ИБС и стабильной стенокардией напряжения II- III ФК классов по критериям Канадской ассоциации кардиологов, у которых на фоне проводимой ранее антиангинальной терапии с обязательным участием БАБ не было удовлетворительного клинического эффекта. Критериями исключения были общепринятые противопоказания к назначению БАБ, а также: нестабильная стенокардия; тяжелая АГ (АД >180 / 95 мм рт. ст); ИМ или нарушения мозгового кровообращения в предшествующие 6 месяцев до начала исследования; недостаточность кровообращения 11А ст. и выше; тяжелая почечная и / или печеночная недостаточность.  Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 2. Следует отметить, что все 30 больных имели сопутствующую АГ 1-11 степени и у всех пациентов отмечалась гиперлипидемия.  Согласно критериям включения все пациенты на момент начала исследования принимали разные БАБ, самым частым из которых был атенолол - 17 больных (56,7 %), далее - бисопролол -9 больных (30 %), метопролол ретард -3 больных (10 %) и бетаксолол - 1 больной (3,4 %). 21 пациент получал 1антиангинальный препарат, 9 больных -2 анти- ангинальных препарата.На предварительном этапе (скрининг-визиты) определялось соответствие пациента критериям включения и исключения, проводилась оценка тяжести стенокардии, количества ее приступов и потребность в нитроглицерине, измерялось АД, регистрировалась ЭКГ. За 2 недели до начала терапии небивололом (исходной точки) всем больным назначалась диета, максимально исключающая экзогенные нитраты и нитриты (различные виды консервов, овощи, фрукты, колбасные изделия), которой они должны были придерживаться до окончания всего 3-месячного периода наблюдения. Всем пациентам ступенчато отменялись ранее назначенные БАБ с таким расчетом, чтобы к моменту оценки исходных показателей и началу терапии небивололом они не менее 2 суток были без БАБ. Начатая ранее терапия пролонгированными нитратами, антагонистами кальция, гипотензивными препаратами, статинами продолжалась в течение всего исследования без изменения режима и дозы. Для купирования приступов стенокардии применялись короткодействующие нитраты. Во время 3-месячного лечения небивололом не допускалось применение других БАБ.  Непосредственно перед назначением небиволола (исходная точка), а также через 12 недель терапии, помимо оценки клинического состояния и переносимости небиволола, всем больным определялось состояние сосудистой стенки методом объемной сфигмографии на сфигмографе VaSera VS-1000 (FUKUDA DENSHI, Япония). Вычислялись СРПВ и индекс CAVI (cardio-ankle vascular index) - новый показатель, отражающий жесткость сосудистой стенки независимо от динамики АД [4]. Кроме того, всем больным проводился тест на реактивную гиперемию с определением величины ПЗВ по общепринятой методике [5].  Определение нитратов и нитритов, как продуктов метаболизма NO в сыворотке крови, проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония) с использованием анионообменной колонки Supelcosie SAX 1. Кровь бралась утром натощак через 12 часов после последнего приема пищи.  Тесты на реактивную гиперемию, объемная сфигмография и определение нитратов и нитритов в сыворотке крови выполнялись не ранее чем через 12 часов после приема любого нитропрепарата.  В конце исследования все больные самостоятельно оценивали свое клиническое состояние, сделав отметку на визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Кроме этого, врачами оценивалась переносимость лечения по следующим критериям: отличная - отсутствие жалоб и нежелательных явлений (НЯ); хорошая - появление кратковременных НЯ, не требующих коррекции лечения; удовлетворительная - развитие НЯ, требующих коррекции лечения; плохая - развитие тяжелых НЯ, требующих отмены препарата.  Небиволол назначался в суточной дозе 5 мг, у 7 больных (24 %) потребовалось увеличение дозы до 10 мг в сутки. Результаты обработаны с помо­щью пакетов программы Statistica 6,0 MicrosoftExcel. Данные представ­лены в вцде средних арифметиче­ских значений и стандартного откло­нения М±т. Достоверным считался уровень значимости при p<0,05.2.2.Результаты и их обсуждениеИз 30 включенных в исследова­ние больных до его конца дошли 29 (97,7 %): один больной отказался от приема препарата из-за головной боли, которая прошла через 2 дня после его отмены. Пациент был ис­ключен из последующего анализа.Клиника стенокардииОтказ от малоэффективной тера­пии другими БАБ и перевод боль­ных на небиволол сопровождался уменьшением выраженности анги­нозного синдрома, что проявлялось достоверным уменьшением количе­ства приступов стенокардии и по­требления нитроглицерина (НТГ) за одну неделю (табл. 3) и улучшени­ем ФК заболевания (рис.). Через 3 месяца терапии у 2/3 больных (65,5 %) был уже I ФК стенокардии. АД и ЧССТерапия больных небивололом со­провождалась достоверным сниже­нием систолического (САД), диасто­лического (ДАД) АД и ЧСС (табл. 4). Ни у одного больного не требова­лось уменьшения дозы или отмены препарата из-за снижения АД или урежения ЧСС. Самооценка здоровья больными и оценка эффективности и переносимости терапии врачами При анализе данных ВАШ, по ко­торым пациенты самостоятельно оценивали состояние своего здоро­вья, выявлен значимый прирост среднего балла через 12 недель те­рапии небивололом с 60,93±12,89 до 71,34±13,21 балла (р<0,05). Выявленная динамика свидетель­ствует об улучшении субъективного восприятия больными своего само­чувствия на фоне терапии небивололом по сравнению с предыдущим лечением. Лечение небивололом оценено лечащими врачами как эффектив­ное, в подавляющем большинстве случаев не вызывающее тяжелых побочных эффектов. У 26 больных (86,7 %) терапия небивололом пе­реносилась хорошо; у 3-х (10,0 %) пациентов - удовлетворительно, поскольку у них было отмечено возникновение общей слабости, которая носила эпизодический ха­рактер и не требовала отмены пре­парата или коррекции терапии; как плохая и потребовавшая отмены те­рапия небивололом была оценена у 1 (3,3 %) больного. Жесткость сосудистой стенки, поток-зависимая вазодилатация и метаболиты NO Терапия небивололом сопрово­ждалась повышением эластичности сосудистой стенки, что проявлялось достоверным снижением СРПВ и индекса САУ1 в среднем на 6,1 и 10,3 % соответственно (табл. 5). Одновременно отмечалось улуч­шение дилатирующей функции эн­дотелия, о чем свидетельствовало достоверное увеличение ПЗВ при пробе с реактивной гиперемией в среднем на 27,0 % (табл. 5). Данные изменения состояния и функции артериальной стенки на фоне 12 недель терапии небивололом сочетались с достоверным увели­чением содержания стабильных ме­таболитов N0-нитритов и нитратов в плазме крови на 47,1 % (табл. 5). Учитывая, что на величину ПЗВ и содержание метаболитов N0 могла оказать влияние сопутствующая те­рапия статинами, был проведен раз­дельный анализ динамики этих по­казателей в подгруппах больных, получавших (п=17) и не получав­ших (11=12) сопутствующую тера­пию статинами (табл. 6). Как видно, действие небиволола на функцию эндотелия и содержа­ние метаболитов NO в плазме крови достоверно не различалось в под­группах больных, получавших и не получавших сопутствующую терапию статинами.Несмотря на все большее распро­странение эндоваскулярных и хи­рургических методов лечения, боль­шинство пациентов с ИБС в нашей стране вынуждены ограничиваться не очень эффективной медикамен­тозной терапией, назначаемой и проводимой врачами общей прак­тики. По данным Euro Heart Survey [6] и эпидемиологического исследова­ния ЭПОХА [7], среди антиангинальных препаратов, пользующихся особой популярностью у россий­ских врачей и больных, лидирую­щее положение занимают пролон­гированные нитраты (81 % больных ИБС) и БАБ (90 % больных ИБС), причем БАБ представлены главным образом атенололом (59 % назначе­ний). Таким образом, «типичный» российский больной со стабильной стенокардией, как правило, нахо­дится на терапии каким-нибудь ни­тратом (чаще изосорбидом дини­тратом) и атенололом. Известно, что недостатком нитра­тов является быстрое развитие толе­рантности [8]. К атенололу также много претензий: этот гидрофиль­ный БАБ имеет сложное и неполное всасывание в желудочно-кишечном тракте, плохо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в пе­чени и выводится преимущественно почками (табл. 7) [9]. По своей антиангинальной активности атенолол уступает многим другим β-адреноблокаторам [10-12] и ни разу не доказал своей эффектив­ности у больных с ИБС в рамках контролируемых многоцентровых исследований. В этй связи задача замены «при­вычной» для российского больного комбинации нитрата с атенололом на современные и эффективные антиангинальные препараты стано­вится жизненно важной. В нашем исследовании мы осуще­ствили перевод таких «типичных» больных с ИБС и стабильной стено­кардией, получавших β-адреноблокаторы (из которых в 56,7 % случаев был атенолол) ± нитраты, на тера­пию новым, высокоселективным, липофильным β-адреноблокатором с вазодилатирующей активно­стью - небивололом. Уникальной особенностью небиволола является его дуализм: с одной стороны - он кардиоселективный БАБ, с другой - смешанный вазодилататор, действие которого обу­словлено модулирующим влиянием на эндотелиальный синтез N0. Та­кое сочетание свойств позволяет рассчитывать на «двойной» антиангинальный эффект: в какой-то сте­пени один небиволол заменяет со­бой комбинацию 2-х препаратов - БАБ с нитровазодилататором. В нашем исследовании впервые было показано, что перевод боль­ных ИБС с других БАБ на небиволол всего за 3 месяца позволяет суще­ственно улучшить их субъективное состояние, объективно в среднем на 60 % уменьшить число приступов стенокардии и на 75 % количество потребляемого НТГ. Превосходство небиволола над другими БАБ было показано не только в нашей работе при переводе терапии, но и в пря­мых сравнительных исследованиях, например, с тем же атенололом [10, 11], бисопрололом [13, 14] или метопрололом [15]. Следует добавить, что высокая антиангинальная эффективность небиволола сочетается с хорошей безопасностью и переносимостью, что крайне важно для амбулаторной практики (из нашего исследования выбыл лишь один больной). Среди других причин повышения эффективности антиангинальной терапии в нашей работе следует учитывать простое повышение вра­чебного контроля за больными, включенными в исследование. Од­нако нам представляется, что не меньшую роль в повышении эффек­тивности лечения сыграло положи­тельное структурное и функцио­нальные действие небиволола на сосудистую стенку, обусловленное его модулирующим влиянием на синтез N0 в эндотелии. Известно, что снижение эндотелиальной экс­прессии N0 является одним из глав­ных механизмов развития и про­грессирования атеросклероза (табл. 1), морфологическим маркером кото­рого становится снижение эластич­ности сосудистой стенки, проявля­ющееся повышением СРПВ. Наше исследование стало одним из пер­вых, где было показано, что терапия небивололом у больных с ИБС улуч­шает эластические свойства сосуди­стой стенки: всего за 3 месяца СРПВ достоверно снизилась в среднем на 6,1 %, а индекс САviеще больше - на 10,3 %. Последний факт свидетель­ствует о том, что в снижении СРПВ главную роль сыграло не снижение исходно повышенного АД (что так­же имело место у наших пациентов), а именно улучшение механических свойств артериальной стенки. Модулирующее влияние небиволола на нарушенный синтез N0 в эндо­телии было наглядно продемонстри­ровано в ходе пробы с реактивной гиперемией. На фоне предшествую­щей терапии наших больных други­ми БАБ ± нитропрепаратами ПЗВ была значительно снижена - состав­ляла всего 5,9 %; спустя 3 месяца тера­пии небивололом ПЗВ достоверно выросла до 7,5 % и существенно при­близилась к оптимальному уровню, составляющему для этой категории пациентов около 10 % [16]. Способ­ность небиволола улучшать функцию эндотелия является уникальной, от­сутствующей у других БАБ, что было показано в сравнительных исследо­ваниях, например, с атенололом [17] или бисопрололом [13]. Улучшение функции эндотелия свойственно и другим препаратам, например, статинам, однако увели­чение ПЗВ у наших больных было связано только с небивололом и не зависело от наличия или отсутствия статинов в комплексной терапии (табл. 6). Независимое от других факторов усиление экспрессии N0 на фоне терапии небивололом подтвержда­ется увеличением содержания мета­болитов N0 в плазме крови наших больных в среднем на 47 %. Таким образом, небиволол демон­стрирует дополнительные качества, которые не только усиливают сию­минутный клинический эффект, но потенциально важны при длительном лечении больных со стенокардией. Улучшение или даже восстановление эндотелиальной функции артерий, в т. ч. и коронарных, постепенное улуч­шение эластических свойств сосудов на фоне терапии этим препаратом позволяют рассчитывать на замедле­ние развития атеросклероза и умень­шение риска развития резистентно­сти к проводимому лечению. Иными словами, включение небиволола в длительную комплексную терапию стабильной стенокардии не только повысит ее эффективность, но и, вероятно, будет предупреждать раз­витие привыкания и других форм ре­зистентности к проводимой медика­ментозной терапии. Однако под­тверждение этого требует проведения специально спланированного срав­нительного исследования.ЗаключениеНебиволол в средней дозе 7.5 мг в сутки является эффективным препаратом для лечения стабильной стенокардии напряжения. На фоне терапии небивололом достоверно улучшаются такие показатели переносимости физической нагрузки, как увеличение продолжительности нагрузки до появления ангинозных болей (антиангинальное действие препарата), увеличение продолжительности нагрузки до появления депрессии сегмента БТ (антиишемическое действие пре-парата), повышение величины выполненной нагрузки. Небиволол уменьшает количество эпизодов «немой» ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией. На фоне приема небиволола достоверно снижается частота приступов стенокардии и уменьшается количество потребляемого нитроглицерина.Эффективность небиволола в средней дозе 7,5 мг в сутки в отношении прироста переносимости нагрузки, повышения порога ишемии миокарда, снижения частоты ангинозных приступов не уступает таковой при применении метопролола в средней дозе 175 мг в сутки.ЛитератураАгеев Ф. Т. Применение b-блокаторов после инфаркта миокарда. Русский мед журнал 2013, том 7, № 15: стр. 733-736.Амосова Е.Н., Бойчак М.П., Сидорова Л.Л. Вариабельность сердечного ритма и ее взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца с начальной сердечной недостаточностью // Серце і судини. – 2014. – № 4. – С. 88-95.Арипова Н.А. Характеристика состояния бета2-адренорецепторов лимфоцитов у больных гипертонической болезнью при амбулаторном лечении бета-блокаторами: Автореф. дис. … канд. мед.наук / Н.А. Арипова. – М., 2014. – 24 с.Аронов Д.М. Роль b-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии. Русский мед.журнал 2014; № 2: стр. 71-77.Бабченко Р.А. Вплив небілету на варіабельність ритму сердця у хворих із постінфарктним кардіосклерозом та артеріальною гіпертензією // Медичні перспективи. - 2012. - Т. VI, №4. - С. 19-25. Беловол А.Н., Князькова И.И., Цыганков А.И., Толкачева И.А., Гребенюк О.В., Плиева И.Ю. Оптимизация лечения больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с хроническим обструктивным заболеванием легких // Раціональна фармакотерапія. – 2014.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового бета-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией, результаты многоцентрового исследования. Кардиология. 2014;Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрій А.Е. та ін. Рекомендації Асоціації кардіологів України з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих // Київ. – 2009. – С. 4-22.Воронков Л.Г., Богачова Н.В. Варіабельність ритму серця та її прогностичне значення у хворих з хронічною серцевою недостатністю // Укр. кардіол. журн. – 2014. – № 2. – С. 49-52.Воронков Л.Г., Перцева Т.А, Василенко А.М., Волков В.И., Серкова В.К., Стасюк Л.Б. Дизайн и предварительные результаты украинского кооперативного исследования НЕБОСВОД (НЕБиволол в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующими ОбСтруктивными заболеВаниями Органов Дыхания) // Серцева недостатність. – 2010. – № 1. – С. 2-6.Воронов Л.Г. Клиническая эффективность и безопасность в-адреноблокаторов в свете фармакологических свойств. Целипролол - клинико-фармакологическая модель "идеального" В-блокатора? // Журнал практического врача. - 2013. - №1. - С. 20-26.Глезер М.Г., Глезер Г.А. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. – М.: Авиценна, 2015.Глезер М.Г., Соболев К.Э., Бойко Н.В., Абильдинова А.Ж. Сравнительная эффективность лечения небивололом и бисопрололом больных артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2015. – № 5. – С. 43-51.Журбина Е.С., Агеев Ф.Т. Бета-адреноблокаторы – возможности оптимизации терапии хронической сердечной недостаточности в амбулаторных условиях // Лечащий врач. – 2013. – № 3.Кароли Н.А., Бородкин А.В., Ребров А.П. Хроническая сердечная недостаточность различного генеза у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. – 2016. – 26 (1). – C. 38-45.Клиническая фармакология: учебник для вузов. Изд. 3-е/ В.Г. Кукес. – Москва, 2014.Лекарственные средства. Изд.15-е/ М.Д. Машковский. – Москва, 2014.Леонова М.В., Гуткин А.Б., Белоусов Ю.Б., Логинова В. А. Сравнительная эффективность -блокаторов с разными фармакодинамическими свойствами у больных гипертонической болезнью. Кардиология 2014; 1: 37-39.Леонова М.В., Левичев Ф.А., Палатова Л.Ю. и др. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 5: 24-26.Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества Кардиологов. Русский медицинский журнал 2015; 1: 3-28.Логачева И.В., Павленко Е.П., Зотов И.Л. Сравнительная оценка длительного применения бета-адреноблокаторов у пожилых больных тяжелой сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. – 2004. – № 5 (6). – С. 292-294.Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца. Российский кардиологический журнал 2013; 2: 12-17.Маколкин В.И. Небиволол представитель нового поколения бета-адреноблокаторов. Кардиология. 2014; 12: 69-71.Маколкин В.И., Сулимов В.А., Гаврилов Ю.В. и др. Оценка эффективности и безопасности применения b-адреноблокатора третьего поколения небиволола у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиология 2014; 2: 24-27.Малая Л.Т., Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы. – Х.: Торсинг, 2012. – 768 с.Медицинский вестник. Избранные статьи №17/С.А. Никифоров. – 2014Медицинский вестник. Избранные статьи/Г.Г. Устюк. – 2014.Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующая сердечно-сосудистая патология. Подходы к ведению больных // Участковый терапевт. – 2017. – № 1. – С. 4.Пшеницын А.И., Чигинева В.В., Золозова Е.А. и др. Клинико - гемодинамическая и противоишемическая эффективность небиволола у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонии // Кардиология. - 2014. - т.41. - №3. - С.36-40.Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни – Москва.Фармакология. Изд. 8/ Харкевич Д.А.– Москва, 2013Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Сафьянова Н.В., Шапорова Н.Л. Хроническая сердечная недостаточность ишемического генеза и хроническая обструктивная болезнь легких: возможности комбинированной терапии, включающей небиволол // Клиницист. – 2013. – № 3-4. – C. 40-47. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л., Марченко В.Н. Течение хронической обструктивной болезни легких в сочетании с хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения с применением небиволола // Пульмонология. – 2011. – № 5. – C. 53-56.Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Полянская М.А. Основы спирометрии и ее особенности при хроническом обструктивном заболевании легких // Астма та алергія. – 2012. – № 2. – С. 22-27.