Получение воды для инъекций

Такая схема обеспечивает качественную обработку флакона и не требует предварительной стерилизации. Дозированный розлив и укупорка флаконов производятся на автоматической линии (рис. 5).Рисунок 3 - Автоматическая линия наполнения и укупоркиВысокое качество инъекционных растворов достигается путем автоматизации всех процессов — дозирования, одевания пробки, колпачка, герметизации (зачистки). Над рабочей зоной ЛНУМ расположен ламинар, обеспечивающий ламинарный поток стерильного воздуха. При размещении ЛНУМ с ламинаром в помещении классов «В», «С» в рабочей зоне обеспечивается чистота класса «А», что соответствует требованиям GMP.Возможно также использование для дозирования и укупорки полуавтоматического оборудования. Этот комплекс обеспечивает автоматическую подачу флаконов и дозирование; одевание пробок и колпачков осуществляется вручную; укупорка флаконов также автоматическая.Затем флакон с ЛС проходит стерилизацию и 100% визуальный контроль. Сразу после контроля флакон поступает на этикетировочную установку, где в автоматическом режиме наносится этикетка, проставляется дата и серия ЛС. При такой организации процесса практически сведена к нулю возможность перепутать ЛС. Анализ затрат на ежегодную эксплуатацию подобного комплекса и результатов, получаемых в процессе его работы, показывает, что значительные первоначальные вложения могут окупиться в течение 3,5 - 4 лет.Глава 2. Высокоэффективная технология получения препарата «Вода для инъекций»2.1 Выбор системы водоподготовкиСогласно ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» хранение воды для инъекций должно осуществляться при температуре от 5 С до 10 С или от 80 С до 95 С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 часов.При выборе системы водоподготовки необходимо учитывать, что системы хранения и распределения воды для фармацевтических целей относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым «критическим» этапам всего технологического процесса производства и/или изготовления лекарственных средств. Они играют важнейшую роль в обеспечении качества воды очищенной и воды для инъекций, поскольку именно от правильного проектирования систем хранения и распределения во многом зависит качество воды, поступающей конечному потребителю в точки отбора. Методы получения ВДИ на заключительной стадии водоподготовки можно подразделить на[4-9]:•дистилляцию;•обратный осмос;•ультрафильтрацию.В таблице 2 приведены требования, предъявляемые воде для инъекций, получаемой указанными методами или их сочетанием.Таблица 2 - Требования к воде для инъекцийМетоды получения (заключительная стадия)Обратный осмосДистилляцияДистилляция, обратный осмос + ультрафильтрацияТребование к качеству в соответствиис ФС «Водаочищенная»СоответствуетСоответствуетСоответствуетКачество исходной воды-Вода, соответствующая требованиямна воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти либоводаочищеннаяВода,соответствующаятребованиямФС «Вода»или ФС «Водаочищенная»Общий органический углерод (ООУ)-Не более 0,5 мг/лНе более 0,5 мг/л дляВДИ,полученнойобратным осмосомвкомбинациис ультрафильтрациейМикробиологическая чистотаНеболее100 м.о./млпри отсутствии сем.Enterobacteriaceae,Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosaНе более 10 КОЕ/ 100млНеболее100 м.о./млПирогенностьАпирогенна(биологическийметод)--Бактериальныеэндотоксины (БЭ)Неболее 0,25БЭ/мл, альтернативный биологическомуНеболее 0,25 БЭ/млНе более 0,25 БЭ/млИспользование и хранениеИспользуют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5оС до 10оС или от 80оС до 95оС в закрытых емкостях, изготовленных из материаов,неизменяющих свойств воды, защищающихводу от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 часаХранитсяираспределяетсяв условиях,предотвращающихрост микроорганизмов ипопаданиедругихвидовзагрязненийИспользуется незамедлительно или хранится в течение ночи в подходящихемкостях в условиях, исключающихвозможность микробиологической контаминации и ростаМаркировкаНаэтикеткеемкостей длясбора и хранения ВДИ должно быть обозначено, что содержимое не простерилизованоЕсли вода для инъекцийраспределяется в индивидуальных емкостях,тодолжно быть указано, что содержимоене простерилизованоВода для инъекций,полученная дистилляцией маркируется «Дистиллированная водадляинъекций»,поскольку являетсяобщепринятым японским терминомПри анализе данных методов, применяемого для методов оборудования и предложений на рынке оборудования была выбрана технология двухступенчатого обратного осмоса.2.2 Технологическая схемаОсмос обратный (Reverseosmosis) – баромембранный процесс, в котором под действием приложенного к раствору давления осуществляется селективный перенос растворителя против градиента его осмотического давления [7].Другими словами, обратный осмос – переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Обратный осмос самый тонкий уровень фильтрации. Обратноосмотическая мембрана (рисунок 4) действует как барьер для всех растворенных солей, неорганических молекул, органических молекул с молекулярной массой свыше 100, а также микроорганизмов и пирогенных веществ.На сегодняшний день для получения дистиллированной, деионизованной, и также деминерализованной воды используют специальную мембранную установку, в основу которой положен принцип двухступенчатого обратного осмоса.Рисунок 4 - Принцип процесса прямого и обратного осмосаВ принципе, в одностадийном или многостадийном процессах обратного осмоса используются две базовые конфигурации потоков: однопроходная система и система с рециркуляцией. В однопроходной системе сырьевой раствор проходит через единственный модуль (одностадийная система) или систему модулей (многостадийная система) только один раз, т.е. рециркуляция отсутствует. Другими словами, объемная скорость потока над мембраной уменьшается по мере продвижения от входа в модуль к выходу из него. В многостадийных однопроходных процессах это снижение потока компенсируется определенной сборкой модулей — так называемая коническая каскадная схема. При такой конфигурации установка может быть спроектирована таким образом, что скорость потока будет фактически постоянной.Для этой системы характерны резкое падение давления и большая общая длина пути над мембраной. Фактор уменьшения объема, т.е. отношение начального объема сырья и объема концентрата, определяется главным образом конфигурацией «елочка», а не приложенным давлением. Другая конфигурация — это рециркуляционная система. В этом случае сырье компримируется и прокачивается несколько раз через одну и ту же ступень, состоящую из нескольких модулей. Каждая ступень снабжена рециркуляционным насосом, что позволяет оптимизировать гидродинамические условия. При этом наблюдается лишь небольшое падение давления в каждой ступени и сохраняется возможность регулировать скорость потока и давление. Система рециркуляции гораздо более гибкая, чем однопроходная. Ей отдают предпочтение в процессах микрофильтрации и ультрафильтрации, когда возможны сильная концентрационная поляризация и быстрое отложение осадков на мембранах. В то же время для более простых задач, например, обессоливания морской воды, экономически оправдано применение однопроходной системы.Внедрение технологии двухступенчатого обратного осмоса выполнялось ООО «FAVEA Group». Внешний вид технологической установки представлен на рисунке 5.Рисунок 5 - Технологическая установка обратного осмоса. На входе в систему очистки вода очищенная имеет довольно много примесей, от которых нужно избавляться перед подачей в систему обратного осмоса. Некоторые из них представлены в таблице 2.Таблица 3 - Требования к исходной воде:Число микроорганизмов в 1 см3 воды, не более ед.100Число бактерий группы кишечных палочек в 1 дм3 воды, не болееед.3Алюминий остаточный (Аl), не болеемг/дм30,5Бериллий (Be), не болеемг/дм30,0002Молибден (Мо), не болеемг/дм30,25Мышьяк (As), не болеемг/дм30,05Нитраты (NO3), не болеемг/дм345,0Полиакриламид остаточный, не болеемг/дм32,0Свинец (Рb), не болеемг/дм30,03Селен (Se), не болеемг/дм30,01Стронций (Sr), не болеемг/дм37,0Фтор (F), не болеемг/дм31,5рН-6,0-9,0Железо (Fe), не болеемг/дм30,3Жесткость общая, не болеемоль/м37,0Марганец (Мn), не болеемг/дм30,1Медь (Сu2+), не болеемг/дм31,0Полифосфаты остаточные (РO43-), не болеемг/дм33,5Сульфаты (SO42-), не болеемг/дм3500Сухой остаток, не болеемг/дм31000Хлориды (Сl-), не болеемг/дм3350Цинк (Zn2+), не болеемг/дм35,0Все представленные показатели контролируются, кроме того, контрольная лаборатория осуществляет отбор пробы воды на различных стадиях очистки для проверки эффективности работы нового оборудования.Стоит отметить, что при переходе на новое оборудование все требования качества строго выполняются.Внедрение технологии двухступенчатого обратного осмоса позволило добиться следующих результатов:•Срок окупаемости установки мембранной системы на основе двухступенчатого обратного осмоса не превышает пяти месяцев. Это объясняется значительным уменьшением амортизационных и эксплуатационных затрат.•Качество получаемой жидкости увеличено во много раз. Кроме того, его повышение увеличивает продолжительность эксплуатации ионообменных смол, которые применяются для последующей деионизации, а также для получения чистой воды, сопротивление которой не превышает 18 МОм.• Помимо всего вышеперечисленного, одно из основных преимуществ установки двухступенчатого обратного осмоса заключается в значительной экономической выгоде, а также в повышении качества.ЗаключениеВ настоящее время проводятся многочисленные исследования по совершенствованию технологии изготовления инъекционных лекарственных форм. Технология инъекционных лекарственных форм занимают одно из первых мест в фармацевтическом производстве. При их изготовлении используются различные лекарственные вещества, отвечающие дополнительным требованиям чистоты. Чтобы обеспечить стабильность инъекционных лекарственных форм, они должны быть изготовлены в асептических условиях с использованием стабилизаторов, антиоксидантов и микробиологических консервантов.При производстве инъекционных лекарственных форм все исходные и вспомогательные вещества, растворители должны быть допущены к медицинскому применению и соответствовать всем требованиям нормативных документов. Основными требованиями к инъекционным лекарственным формам являются: отсутствие механических примесей, стерильность, апирогенность, изотоничность, изоионичность, изогидричность.В связи с этим организация правильной технологии изготовления инъекционных лекарственных форм является одной из ключевых задач фармацевтической промышленности.Список литературыXIV издание Государственной фармакопеи Российской Федерации - https://www.rosminzdrav.ru/poleznye-resursy/xiv-izdanie-gosudarstvennoy-farmakopei-rossiyskoy-federatsiiФедеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ (последняя редакция от 28.12.2017 № 425-ФЗ)ФС.2.2.0019.15 Вода для инъекций - http://pharmacopoeia.ru/fs-2-2-0019-15-voda-dlya-inektsij/Жилякова Е.Т. Технология изготовления лекарственных форм: учеб.пособие. - 2019. - 684 с.Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Лампатов В.В., Жариков А.Ю., Талалаева О.С. Лекции по фармакологии. - 2014. - 301 с.Аляутдин Р.Н. Фармакология: учебник / Р.Н. Аляутдин, Н.Г. Преферанский, Н.Г. Преферанская. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2016. - 704 с.Мартынов С.Б., Глухов П.А. Высокоэффективная технология получения препарата "Вода для инъекций" //Знание. 2018. № 4-1 (56). С. 77-84. Новик Е.С., Доренская А.В., Борисова Н.А., Гунар О.В. Особенности анализа лекарственных препаратов для парентерального применения методом электрочувствительных зон //Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018. Т. 8. № 2. С. 123-127.Галушкина Е.И., Купов Х.А. Проведение контрольных замеров систем получения, хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций на ОАО НПК "ЭСКОМ". В сборнике: Физико-химическая биология. Материалы IV Международной научной Интернет-конференции. 2016. С. 16-19.