Сравнительная характеристика антибиотиков группы пенициллинов и цефалоспоринов разных поколений (Биохимия)

, индол-положительных Proteusspp. и Klebsiellaspp.Цефокситин представляет собой цефамицин, продуцируемый Streptomyceslactamdurans. Он устойчив к некоторым бета-лактамазам, продуцируемым грамотрицательными палочками. Этот антибиотик менее активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении грамположительных бактерий. Цефокситин более активен, чем другие препараты первого или второго поколения (кроме цефотетана) в отношении анаэробов, особенно B. fragilis. Цефаклор применяют перорально. Однако цефаклор более активен в отношении H. influenzae и Moraxellacatarrhalis, хотя некоторые штаммы этих микроорганизмов, продуцирующие β -лактамазу, могут быть резистентными.Цефуроксим похож на лоракарбеф с более широкой грамотрицательной активностью в отношении некоторых видов Citrobacter и Enterobacterspp. В отличие от цефокситина, цефметазола и цефотетана ,цефуроксим не обладает активностью в отношении B. fragilis. Препарат эффективен (но уступает цефтриаксону) для лечения менингита, вызванного H. influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), N. meningitidisиS. pneumoniae.Цефпрозил представляет собой препарат для перорального применения, более активный, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении чувствительных к пенициллину стрептококков, кишечной палочки, P. mirabilis, Klebsiellaspp. и Citrobacterspp. 1.3.4 Цефалоспорины третьего поколенияЦефотаксим обладает высокой устойчивостью ко многим (но не препаратам расширенного спектра действия) бактериальным β -лактамазам и обладает хорошей активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий. Однако активность против B. fragilis низкая по сравнению с такими препаратами, как клиндамицин и метронидазол. Препарат метаболизируетсяinvivoдо дезацетилцефотаксима, который менее активен в отношении большинства микроорганизмов, чем исходное соединение. Однако метаболит действует синергетически с исходным соединением против определенных микробов. Цефотаксим эффективно применялся при менингите, вызванном H. influenzae, чувствительными к пенициллину S. pneumoniae и N. meningitides.Цефтизоксим имеет спектр активности invitro, который очень похож на спектр активности цефотаксима, за исключением того, что он менее активен в отношении S. pneumoniae и более активен в отношении B. fragilis. Цефтриаксон имеет активность invitro, очень похожую на активность цефтизоксима и цефотаксима. Введение препарата один или два раза в день было эффективным для пациентов с менингитом, тогда как однократное введение в день было эффективным при других инфекциях. Однократная доза цефтриаксона (125-250 мг) эффективна при лечении уретральной, цервикальной, ректальной или глоточной гонореи, включая заболевания, вызванные микроорганизмами, продуцирующими пенициллиназу.Цефподоксимпроксетил представляет собой препарат третьего поколения для перорального применения, который очень похож по активности на агент четвертого поколения цефепим, за исключением того, что он не более активен в отношении Enterobacter или Pseudomonasspp. Цефдиторенпивоксил представляет собой пролекарство, которое гидролизуетсяэстеразами во время всасывания до активного лекарственного средства, цефдиторена. Препарат активен в отношении метициллин-чувствительных штаммов S. aureus, пенициллин-чувствительных штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, H. parainfluenzae иMoraxellacatarrhalis. Цефдиторенпивоксил показан только для лечения фарингита легкой и средней степени тяжести, тонзиллита, неосложненных инфекций кожи и кожных покровов, а также острых обострений хронического бронхита.Цефиксим представляет собой пероральный цефалоспорин третьего поколения с клинической эффективностью при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных E. coliи P. mirabilis, среднем отите, вызванном H. influenza и S. pyogenes, фарингите, вызванном S. pyogenes, и неосложненной гонорее. Цефтибутен является перорально эффективным цефалоспорином. Он менее активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, чем цефиксим, при этом активность ограничивается S. pneumoniaи S. pyogenes, H. influenzaeи M. catarrhalis. Цефтибутен показан только при острых бактериальных обострениях хронического бронхита, острого бактериального среднего отита, фарингита и тонзиллита. Он не обладает полезной активностью против S. aureus.Цефдинир обладает большей активностью, чем агенты второго поколения, в отношении факультативных грамотрицательных бактерий, но не обладает анаэробной активностью. Он также неактивен в отношении PseudomonasEnterobacterspp.1.3.5 Цефалоспорины третьего поколения с хорошей активностью против Pseudomonassp.Цефтазидим в четыре раза менее активен по массе в отношении грамположительных микроорганизмов, чем цефотаксим. Его активность против Enterobacteriaceae очень похожа, но его главной отличительной чертой является превосходная активность против Pseudomonas и других грамотрицательных бактерий. Цефтазидим малоактивен в их отношении.Цефтазидим более активен в отношении Pseudomonasinvitro, чем пиперациллин.1.3.6 Цефалоспорины четвертого поколения.Цефепим и цефпиром относятся к цефалоспоринам четвертого поколения. Цефепим устойчив к гидролизу многими из ранее идентифицированных кодируемых плазмидами β - лактамаз (называемых TEM-1, TEM-2 и SHV-1). Он является плохим индуктором и относительно устойчив к хромосомно кодируемым I типа и некоторым бета - лактамазам расширенного спектра действия. Таким образом, он активен против многих энтеробактерий, устойчивых к другим цефалоспоринам за счет индукции β -лактамаз типа I, но остается чувствительным ко многим бактериям, экспрессирующимплазмид-опосредованные β -лактамазы расширенного спектра действия (такие как KPC, TEM-3 и TEM-10).В отношении прихотливых грамотрицательных бактерий (H. influenzae, N. gonorrhoeaeи N. meningitidis) цефепим обладает сравнимой или большей активностью invitro, чем цефотаксим. В отношении P. aeruginosaцефепим обладает активностью, сравнимой с цефтазидимом, хотя он менее активен, чем цефтазидим, в отношении других Pseudomonasspp. и X. maltophilia. Цефепим обладает более высокой активностью, чем цефтазидим, и сопоставимой с цефотаксимом активностью в отношении стрептококков и метициллин-чувствительного S. aureus. Он не активен в отношении метициллин-резистентного S. aureus, пенициллин-резистентного пневмококка, энтерококка, B. fragilis, L. monocytogenes, Mycobacteriumavium или M. tuberculosis. Цефепим отлично проникает в спинномозговую жидкость в моделях менингита на животных. 1.3.7 Неблагоприятные реакцииРеакции гиперчувствительности к цефалоспоринам являются наиболее частыми побочными эффектами, и нет никаких доказательств того, что какой-либо отдельный цефалоспорин с большей или меньшей вероятностью вызывает такую ​​сенсибилизацию. Реакции, по-видимому, идентичны реакциям, вызываемым пенициллинами, что, возможно, связано с общей β - лактамной структурой обеих групп антибиотиков. Наблюдаются немедленные реакции, такие как анафилаксия, бронхоспазм и крапивница. Чаще развивается макулопапулезная сыпь, как правило, после нескольких дней терапии; это может сопровождаться или не сопровождаться лихорадкой и эозинофилией.Из-за схожей структуры пенициллинов и цефалоспоринов у пациентов с аллергией на один класс агентов может проявляться перекрестная реактивность к представителям другого класса. Иммунологические исследования продемонстрировали перекрестную реактивность у 20% пациентов с аллергией на пенициллин, но клинические исследования указывают на гораздо более низкую частоту (~ 1%) таких реакций. Не существует кожных тестов, которые могли бы достоверно предсказать, будет ли у пациента проявляться аллергическая реакция на цефалоспорины.Пациенты с легкой или отдаленной во времени реакцией на пенициллин в анамнезе имеют низкий риск развития сыпи или других аллергических реакций после введения цефалоспорина. Однако пациентам, у которых недавно была тяжелая немедленная реакция на пенициллин, цефалоспорины следует назначать с большой осторожностью, если вообще следует. Положительная реакция Кумбса часто возникает у пациентов, получающих большие дозы цефалоспоринов. Гемолиз обычно не связан с этим явлением, хотя о нем сообщалось, и он был связан со смертельным исходом. Цефалоспорины вызывали редкие случаи угнетения функции костного мозга, характеризующиеся гранулоцитопенией.Цефалоспорины считаются потенциально нефротоксическими агентами, хотя они и близко не так токсичны для почек, как аминогликозиды или полимиксины. Серьезные кровотечения, связанные либо с гипопротромбинемией из-за группы МТТ, тромбоцитопенией и/или дисфункцией тромбоцитов, были зарегистрированы при применении некоторых β -лактамных антибиотиков.1.4 Сравнение применения пенициллинов и цефалоспориновНаибольшей популярностью в медицинской практике среди пенициллинов обладаютаминопенициллины (ампициллин, амоксициллин). Они отличаются от природных антибиотиков более низкой силой действия, однако не уступают им в широте спектра антибактериальной активности и длительности медикаментозного эффекта. Эти пенициллины обладают кислотоустойчивостью, могут назначаться внутрь вне зависимости от приема пищи. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины относятся к антисинегнойным препаратам. Их недостаток – разрушение в организме бета-лактамазами. Эти группы лекарств вводятся только внутримышечным или внутривенным путем, кратность применения – три-четыре раза в сутки. К некоторым из них микроорганизмы довольно быстро приобретают вторичную устойчивость. В связи с этим пенициллины, которые использовались против синегнойной палочки, практически потеряли свое значение. Сегодня они применяются для терапии внутрибольничных инфекций исключительно в комбинации с фторхинолоновой или аминогликозидной группой.Амидинопенициллины (амдиноциллин, бакамдиноциллин) относятся к антибиотикам с крайне узким спектром воздействия. Главным образом они активны в отношении грамотрицательной кишечной флоры (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы и клебсиеллы). Несмотря на активность преимущественно против энтеробактерий, биодоступность препаратов при пероральном применении очень низка, так что их вводят инъекционным путем. Преимущество этой группы, по сравнению с прочими антибиотиками, которые влияют на грамотрицательные бактерии, – редкое появление дисбактериоза после их приема. К ним редко развивается вторичная устойчивость, однако на сегодняшний день пенициллины этого поколения распространения не получили (так как были синтезированы более активные антибактериальные средства других фармакологических групп).Цефалоспорины широко используются и являются терапевтически важными антибиотиками. Клинические исследования показали, что цефалоспорины эффективны как в терапевтических, так и в профилактических целях. К сожалению, широкий спектр бактерий устойчив к их действию.Цефалоспорины первого поколения являются превосходными средствами при инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных S. pyogenes и чувствительным к метициллинуS. aureus. Однократная доза цефазолина непосредственно перед операцией является предпочтительной профилактикой процедур, при которых кожная флора является вероятным возбудителем (MedicalLetter, 2006). Для колоректальной хирургии, где желательна профилактика кишечных анаэробов, предпочтительным является препарат второго поколения цефокситин.Цефалоспорины второго поколения обычно вытесняются агентами третьего поколения. Они обладают меньшей активностью в отношении резистентных к пенициллину S. pneumoniae по сравнению с агентами третьего поколения или ампициллином и поэтому не должны использоваться для эмпирического лечения менингита или пневмонии. Пероральные цефалоспорины второго поколения можно использовать для лечения инфекций дыхательных путей, хотя они не оптимальны (по сравнению с пероральным амоксициллином) для лечения резистентной к пенициллину пневмонии, вызванной S. pneumoniae, и среднего отита. В ситуациях, когда участвуют факультативные грамотрицательные бактерии и анаэробы, например, при интраабдоминальных инфекциях, воспалительных заболеваниях органов малого таза и диабетической стопе, цефокситин и цефотетан оба эффективны.Цефалоспорины третьего поколения с аминогликозидами или без них считаются препаратами выбора при тяжелых инфекциях, вызванных Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, SerratiaиHaemophilusspp. Цефтриаксон является терапией выбора при всех формах гонореи и тяжелых формах болезни Лайма. Цефалоспорины третьего поколения цефотаксим или цефтриаксон используются для начального лечения менингита у взрослых без иммунодефицита и детей старше 3 месяцев (в комбинации с ванкомицином и ампициллином) до идентификации возбудителя) из-за их противомикробной активности, хорошего проникновения в спинномозговую жидкость и истории клинического успеха. Это препараты выбора для лечения менингита, вызванного H. influenzae, чувствительными S.pneumoniae, N.meningitidis и грамотрицательными кишечными бактериями. Цефотаксим неэффективен при лечении менингита, вызванного резистентной S. pneumoniae; таким образом, следует добавить ванкомицин (QuagliarelloandScheld, 1997). Цефтазидим плюс аминогликозиды являются препаратами выбора для Pseudomonas менингит. Однако цефалоспорины третьего поколения не обладают активностью в отношении L. monocytogenes и резистентных к пенициллину пневмококков, которые могут вызывать менингит. Антимикробные спектры цефотаксима и цефтриаксона превосходны для лечения внебольничной пневмонии, т. е. пневмонии, вызванной некоторыми пневмококками (достижимые концентрации в сыворотке превышают МИК для многих или большинства устойчивых к пенициллину изолятов), H. influenzae или S. aureus.Цефалоспорины четвертого поколения показаны для эмпирического лечения нозокомиальных инфекций, когда ожидается резистентность к антибиотикам из-за β-лактамаз расширенного спектра или β - лактамаз, индуцированных хромосомами. Например, цефепим обладает превосходной активностью в отношении внутрибольничных изолятовEnterobacter, Citrobacter и Serratiaspp. по сравнению с цефтазидимом и пиперациллином. Однако штаммы, экспрессирующие β -лактамазу, устойчивы к цефепиму.ЗАКЛЮЧЕНИЕПенициллин является самым первым, исторически наиболее значимым и эффективным антибиотиком, спасшим наибольшее число человеческих жизней за весь период его применения. Несмотря на распространение аннтибиотикорезистентости, уникальность этого класса антибиотиков заключается в том, что в отношении чувствительных к ним штаммов им нет равных по силе антимикробного воздействия. Поиски путей преодоления резистентности микроорганизмов к пенициллину привели, с одной стороны, к открытию и синтезу новых групп антибиотиков, с другой стороны — к усовершенствованию природного пенициллина и созданию целого класса полусинтетических и защищенных пенициллинов, которые на сегодняшний день во всех странах мира занимают лидирующие позиции в лечении большинства различных инфекций. Цефалоспориновые антибиотики разрабатывались, как препараты способные преодолеть устойчивость стафилококков к пенициллину. Стафилококки были первыми микроорганизмами, которые для преодоления антибиотического действия пенициллина стали продуцировать беталактамазы— ферменты разрушающие антибиотики. Первые цефалоспорины по силе антибиотического действия были слабее пенициллинов, но они были высоко активны в отношении стафилококков, что стало спасительным для пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями. Дальнейшие научные исследования привели к созданию и внедрению в широкую медицинскую практику 4х поколений цефалоспоринов, которые отличаются по антимикробной активности. Спектр действия этих препаратов расширяется от поколения к поколению и создание новых препаратов, как правило, направлено на преодоление новых механизмов резистентности бактерий. Современные цефалоспорины являются наиболее многочисленным классом антибактериальных препаратов — более 50 представителей. Однако в широкой клинической практике используется около двух десятков цефалоспоринов различных поколений.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫЕгоров Н.С. Основы учения об антибиотиках /М.: Наука, 2004, 528с.Зелман А. Ваксман Антибиотики. Их природа, получение и применение / М.: Издательство Академии Наук СССР, 2001, 112 c.Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Смоленск. МАКМАХ, 2007, 464 с.Шлегель Г. Общая микробиология / М.: Rugram, 2013, 568с.Яковлева Л.В., Матяшова Н.А., Филиппенко Ю.В. Фармакоэпидемиологическая оценка потребления пенициллиновых антибиотиков с использованием ATC/DDDметодологии.//Рациональная фармакотерапия,2010, Т.4, С.3739.Bayles K.W. Thebactericidalactionofpenicillin: Newcluestoanunsolvedmystery // TrendsMicrobiol, 2000, V. 8, P.81274–81278.Bush K, Bradford PA. β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors: An Overview. Cold Spring HarbPerspect Med. 2016 Aug 1;6(8):a025247. doi: 10.1101/cshperspect.a025247. CarrataláA.,Alcaide  F., Fernandez-Sevilla  A. Bacteremia due to viridans streptococci that are highly resistant to penicillin: Increase among neutropenic patients with cancer // Clin Infect Dis., 1995, V.20, P.1169–1173.Donlan  R.M. Biofilm formation: A clinically relevant microbiologic process. // Clin Infect Dis, 2001, V.33, P.1387–1392.Jacoby  G., Munoz-Price  L. The new beta-lactamases // N Engl J Med, 2005, V. 352, P.380–391.Jones R., Kirby  J., Rhomberg  P.. Comparative activity of meropenem in US medical center// DiagnMicrobiol Infect Dis, 2008, V.61, P.203–213.Hutchings MI, Truman AW, Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future. CurrOpinMicrobiol. 2019 Oct;51:72-80. doi: 10.1016/j.mib.2019.10.008. Lovering  A., de Castro  L.H, Lim  D, Strynadka  N. Structural insight into the transglyosylation step of bacterial cell-wall biosynthesis. // Science, 2007, V.315, P.1402–1405.Moran G.L., Krishnadasan  A. Methicillin-resistant S. aureus infection among patients in the emergency department. // N Engl J Med, 2006, V.355, P.66. NikaidoH. Antibiotic resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps. // Clin Infect Dis, 1998, V.27, P.S32–S41.Okuma K., IwakawaK., Turnidge  J.D. Dissemination of new methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones in the community. // J ClinMicrobiol, 2002, V.40, P.4289–4294.Walsh T.R. Clinically significant carbapenemases: An update. // CurrOpin Infect Dis, 2008, V.21, P.367–371. Weiss M.E., Adkinson  N.F.  Jr. β-Lactam allergy // In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005.