Современные представления об архитектуре хроматина (эухроматин, гетерохроматин, ТАД)

Профиль внутреннего взаимодействия еще больше отличается между клетками разного типа. На уровне одного гена промоторы демонстрируют предпочтительное взаимодействие со своими нижестоящими генными телами, а не с вышестоящими последовательностями. Это асимметричное распределение не зависит от продолжающейся транскрипции. Кроме того, некоторые гены могут образовывать петлю промотор–терминатор, образование которой, по-видимому, не зависит строго от активности гена, и ее функциональное значение еще предстоит выяснить. Кроме того, промоторы корегулируемых генов часто контактируют друг с другом.Типичный ген у метазоан имеет сложную регуляторную сеть, которая включает в себя наличие дистальных регуляторных элементов, называемых энхансерами. Хотя первоначально было предложено несколько моделей для объяснения функциональной связи между энхансерами и промоторами, в настоящее время принято считать, что энхансеры действуют посредством физического взаимодействия с промотором, таким образом, образуя петлю хроматина. Функция энхансера обычно не зависит от ориентации и расстояния до целевого промотора и может располагаться выше по течению, ниже по потоку или в интронных областях. Эти взаимодействия опосредуются как специфическими, так и общими факторами транскрипции, такими как медиаторный комплекс, когезины и CTCF. Сети взаимодействия промотор–энхансер сильно зависят от природы гена. Например, промоторы многих генов домашнего хозяйства, по-видимому, не имеют энхансера, хотя на этот результат могут повлиять проблемы с разрешением, в то время как промоторы, регулируемые одним энхансером, обычно контролируют тканеспецифичные гены. Этот вид энхансеров, как правило, находится в непосредственной близости от промотора. Альтернативно, несколько энхансеров могут регулировать один промотор, обычно контролируя широко экспрессируемые гены. В этом случае различные подмножества энхансеров активны в отношении их целевого гена в разных типах клеток, обнаруживая высокую специфичность клеточного типа во взаимодействиях промотор–энхансер. С другой стороны, одиночные энхансеры могут контролировать несколько генов, которые обычно корегулируются. Наконец, ассоциация между энхансером и его промотором-мишенью определяется не только линейной близостью, поскольку большинство энхансеров контролируют промоторы, расположенные за пределами ближайшего гена. Эти правила ассоциации частично обусловлены присутствием последовательностей изоляторов, которые могут образовывать петли ДНК через белки, связывающие изоляторы. У млекопитающих димеры CTCF опосредуют эти зацикливания ДНК, тогда как другие организмы, такие как D. melanogaster, демонстрируют более разнообразный набор белков, связывающих изолятор. Интересно, что в клеточной линии фибробластов человека было замечено, что цикл энхансер–промотор уже задан до активации гена, поскольку стимуляция набора индуцируемых генов не приводила к какой-либо последовательной пространственной реорганизации. Аналогичный механизм недавно наблюдался у эмбрионов D. melanogaster. Здесь взаимодействия промотор–энхансер очень консервативны между различными стадиями развития, и они часто связаны с приостановленной РНК Pol II, возникающей перед активацией гена.ЗаключениеВ клетках ДНК связана с гистонами, негистоновыми белками и РНК в комплексе, называемом хроматином. Четыре различных типа гистонов образуют октамеры (нуклеосомы), вокруг которых наматывается ДНК, образуя хроматиновое волокно с конфигурацией “бусин на нитке”. Разборка с последующей повторной сборкой этой структуры происходит во время репликации ДНК, восстановления повреждений и транскрипции. Основные гистоны связаны с репликацией; варианты независимы от репликации. Расположение нуклеосом на хроматиновом волокне опосредуется комплексами ремоделирования хроматина и отражает функциональное состояние различных областей вдоль волокна. Для изучения физической ассоциации нуклеосом и ДНК использовались различные биофизические методы. Хроматин может быть дифференцирован на основе активности генов, которые присутствуют в данной области. Гетерохроматин представляет собой репрессированные или неактивные области генома и проявляет большую степень конденсации, чем эухроматин, который относится к более размотанным областям, где расположены активные гены. Два типа хроматина присутствуют в разных местах ядра. Еще многое предстоит понять об организации хроматина в metazoa, но некоторые принципы начинают проявляться. TADs являются основными единицами хромосом метазоан и представляют собой физический компартмент для взаимодействий хроматина. TADS являются устойчивыми объектами, поскольку их границы обычно сохраняются среди различных типов ячеек, хотя в некоторых случаях они могут смещаться. Хроматин, покрывающий геном, также был определен как “эпигеном”. Это связано с тем фактом, что состояния хроматина и, в частности, модификации гистонов рассматривались как потенциальные носители эпигенетического наследования. В пользу этой идеи говорит то, что на вилках репликации было обнаружено множество модификаторов хроматина, что позволяет предположить, что эпигеном может быть реплицирован вместе с геномом. Примечательно, что нуклеосомы перемещаются после репликации ДНК. При дублировании хроматина родительские гистоны перемещаются в место, которое может находиться примерно на 400 п.н. (что соответствует 2-3 нуклеосомам) от исходного положени. В свете этого факта большие домены репрессивных меток (например, H3K27me3, H3K9me2, H3K9me3), а не резкие пики активных меток (например, H3K4me3, ацетилирование лизина), были бы лучшим кандидатом на эту эпигенетическую роль. Поскольку организация TAD полностью теряется во время метафазы, точная репликация эпигенома позволила бы двум дочерним клеткам иметь очень похожие ландшафты хроматина, которые могут повторять родственную организацию генома. Этот принцип, хотя и частично верен, не может быть применен повсеместно. В заключение, архитектура генома опирается на организацию TAD. TADS в первую очередь определяются генетическими детерминантами и в дальнейшем формируются их хроматиновым окружением. Процессы репликации эпигенома обеспечат сохранение их хроматинового ландшафта и, следовательно, части их 3D-свойств. Хотя геном точно реплицируется, эпигеном может частично варьироваться между двумя дочерними клетками. Эта изменчивость, наряду с высокой стохастичностью конформаций генома, приведет к частичному сохранению архитектуры генома между двумя клетками одного типа.Список используемой литературыАлбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд., перераб. М75 и доп. Т. 1. Пер. с англ.-М.: Мир, 1994.-517 с., ил.Коничев, А.С. Молекулярная биология: учеб. для студентов пед. вузов / А.С. Коничев, Г.А. Севастьянова. – 2-е изд., испр. – М.: Издательский центр «Академия», 2005. – 400 с. – ISBN 58-7695-1965-7.Основы биохимии Ленинджера : в 3 т. Т. 1 : Основы биохимии, строение и катализ / Д. Нельсон, М. Кокс ; пер. с англ. — 5-е изд., перераб. и доп. — М. : Лаборатория знаний, 2022. — 703 с. : ил. Tena JJ, Santos-Pereira JM. TopologicallyAssociatingDomainsandRegulatoryLandscapesinDevelopment, EvolutionandDisease. FrontCellDevBiol. 2021;9:702787. Published 2021 Jul 6. doi:10.3389/fcell.2021.702787Lucchesi, John C., 'The basic structure of chromatin', Epigenetics, Nuclear Organization & Gene Function: With implications of epigenetic regulation and genetic architecture for human development and health (Oxford, 2019; online edn, Oxford Academic, 21 Mar. 2019),Cooper, Geoffrey. The Cell: A Molecular Approach. 8th Edition, Sinauer Associates (Oxford University Press), 2018, Oxford, U.K.Dixon, J., Jung, I., Selvaraj, S. et al. Chromatin architecture reorganization during stem cell differentiation. Nature 518, 331–336 (2015).