«Дендритные клетки: профессиональные разведчики в «Опухолевой войне»

Более того, cDC1 регулирует чувствительность опухолей к лучевой терапии. Блэр и др. наблюдали, что нарушение внутриопухолевого созревания cDC1 плохо определяет радиоиммуногенные опухоли, предполагая, что лучевая терапия обеспечивает недостаточный источник эндогенного адъюванта в этих условиях и что введение экзогенных адъювантов может помочь преодолеть этот дефект. Параллельно лучевая терапия также инициирует иммунорегуляторные и/или гомеостатические действия, которые ослабляют функцию постоянного тока в ТМЕ. Например, более высокие дробные дозы облучения были связаны с дозозависимой индукцией TREX1 в доклинических моделях. TREX1 представляет собой ДНК-экзонуклеазу, которая ослабляет цитозольное накопление радиационно-индуцированной дцДНК, тем самым снижая передачу сигналов cGAS/STING и выработку IFN-I. Активация STING также, по-видимому, способствует радиорезистентности посредством CCR2-зависимого привлечения иммуносупрессивных клеток-супрессоров миелоидного происхождения. Аналогичным образом, радиационно-индуцированная активация неканонической передачи сигналов NFkB в ДК отрицательно регулирует выработку IFN-I и противодействует каноническому NFkB-опосредованному противоопухолевому иммунитету. Кроме того, цитозольный РНК–сенсор LGP2 выполняет противоположные функции в опухолевых клетках и DC - подавляет активность IFN-I в опухолевых клетках, одновременно способствуя опосредованному излучением перекрестному праймингу DC. Взятая вместе, лучевая терапия стимулирует противоопухолевый иммунитет посредством опосредованного DC врожденного зондирования и перекрестного прайминга, но может одновременно оказывать толерогенные эффекты, которые противодействуют функции DC.[5]4.3. ИммунотерапияХотя нарушение оси PD-1/PD-L1 с помощью ICB было наиболее успешной иммунотерапией рака на сегодняшний день, теперь очевидно, что представление об этом механизме действия, ориентированном на Т-клетки, является неполным. Первоначальная догма предполагала, что эффекты блокады PD-1/PD-L1 преобладают в TME во время эффекторной фазы противоопухолевого иммунного ответа, когда дисфункциональныевнутриопухолевые Т-клетки активизируются при иммуноингибирующем взаимодействии между истощенными PD-1+ Т-клетками и PD-L1+ опухолевыми клетками нарушается. Однако экспрессия PD-L1 на иммунных клетках хозяина, по-видимому, необходима для эффективности PD-L1 ICB. В то время как различные миелоидные популяции в пределах TME экспрессируют PD-L1, недавние механистические исследования предоставили убедительные доказательства того, что PD-L1 на обычном DC является прямой мишенью ICB и детерминантом ответа ICB.Mayouxetal. продемонстрировали, что цис-взаимодействие PD-L1 и CD80 (B7.1) на DC предотвращает ко-стимулирующую передачу сигналов (сигнал 2) между DC и Т-клетками. Нарушение секвестрации CD80 с помощью блокады PD-L1 позволяет CD80 взаимодействовать (intrans) с CD28 для прайминга Т-клеток.Oh и соавт. расширили эти результаты, используя мышиную модель со специфичной для DC генетической делецией PD-L1. Эти исследователи демонстрируют, что как цис-взаимодействие CD80:PD-L1 с DC, так и транс-взаимодействие PD-1:PD-L1 между Т-клетками и DC необходимы для оптимального противоопухолевого ответа Т-клеток и что оба взаимодействия являются мишенями блокады оси PD-1. В то время как вышеупомянутые исследования были сосредоточены в основном на PD-L1+ инфильтрирующем опухоль DC, Dammeijeretal. избирательно нацеленные анти-PD-L1 антитела к tdLN (исключая TME) и продемонстрировали, что двуположительные мигрирующие cDC2 (CD80+PD-L1+ mDC2), вероятно, являются ключевыми мишенями узлового направленного ICB и могут усиливать противоопухолевый иммунитет. Интересно, что mDC2 экспрессировал значительно больше PD-L1, чем аналоги cDC1, и было обнаружено, что он совместно локализуется с CD8+ Т-клетками. По мере активного пересмотра нынешнего понимания МКБ появляются дополнительные механизмы, с помощью которых ДК играют центральную роль в терапевтической эффективности. Недавно ДК были вовлечены в качестве косвенной мишени терапии цитокинами IL-2 – классической иммунотерапии, направленной на Т-клетки. Было показано, что цитокиновая терапия IL-2 в значительной степени опосредует иммунные эффекты посредством экспансии и активации Т-клеток. Обычные DC не имеют функциональных рецепторов IL-2, но пролиферируют и дифференцируются в ответ на IL-2 вследствие действия нескольких факторов роста DC (FLT3-L, CSF2 и TNF), которые продуцируются стимулированными IL-2 лимфоидными клетками, включая врожденные лимфоидные клетки. Было также обнаружено, что обработка IL-2 усиливает захват и процессинг антигена DC. Успешная адоптивная Т-клеточная терапия также зависит от присутствия внутриопухолевого cDC1, который обеспечивает хемокины самонаведения Т-клеток и способствует локальной экспансии адоптивно перенесенных Т-клеток с помощью CD40 и CD70-зависимых механизмов.[4]По мере накопления доказательств того, что ДК определяют терапевтическую эффективность нескольких методов лечения рака, растет интерес к прямому нацеливанию на ДК для улучшения результатов. Стратегии лечения, способствующие распространению, внутриопухолевой локализации и/или функционированию DC, находятся в стадии изучения и были всесторонне пересмотрены. Обеспечивающие DC митогены и -пойетины, такие как FLT3-L и GM-CSF, обладают потенциалом для расширения, дифференцировки и мобилизации DC для рекрутирования в TME, но требуют дальнейшего анализа их индивидуального и коллективного воздействия. Альтернативно, стимуляция врожденных сенсорных путей и путей PRR с использованием агонистов TLR представляет собой многообещающую стратегию для стимулирования активации и созревания DC, тогда как антитела-агонисты, направленные на CD40, могут усиливать опосредованный DC прайминг Т-клеток. В конечном счете, для преодоления толерантности и специфичных для опухоли механизмов уклонения от иммунитета могут потребоваться различные подходы, нацеленные на DC, и нацеливание на конкретные подмножества DC может помочь точно настроить этот подход. Также будет необходимо использовать комбинированные стратегии, фокусирующиеся на нескольких аспектах цикла противоракового иммунитета, чтобы полностью использовать потенциал DC для терапии рака. Таким образом, сочетание иммунотерапии, направленной на DC, с традиционной терапией рака обещает повысить иммуногенность этих схем.[7]ЗаключениеФункциональная специализация DC лежит в основе их критически важной роли в регулировании баланса между самодостаточностью и противоопухолевым иммунитетом. В TME способность DC воспринимать и интерпретировать сигналы опасности, стимулы окружающей среды, сигналы лицензирования, а также способность к транспортировке антигенов и их презентации являются основополагающими шагами, необходимыми для создания denovoантигенспецифического Т-клеточного иммунитета. Улучшенное понимание функционального воздействия разнообразия подмножеств DC и того, как DC дифференцированно обусловлены лицензионными сигналами, экологическим контекстом и анатомической компартментализацией, будет важно для разработки улучшенных платформ прецизионной иммунотерапии. Кроме того, расшифровка перекрестных иммунных помех и кооперативных взаимодействий между DC и различными компонентами TME и tdLN, включая Т-клетки, врожденные лимфоидные клетки и строму, станет важным направлением в будущем для использования всего потенциала терапии на основе DC. Быстро расширяющееся клиническое применение иммунотерапии требует срочного изучения механизмов терапевтического ответа и резистентности, чтобы понять, как можно использовать иммунобиологию постоянного тока для улучшения показателей ответа и результатов лечения пациентов с раком.Список использованной литературыDelPrete, A., Salvi, V., Soriani, A. etal. Dendriticcellsubsetsincancerimmunityandtumorantigensensing. CellMolImmunol 20, 432–447 (2023). EcaterinaIleana-Dumbrava ,Dodendriticcellsholdthekeytoregulatingcancerantitumorimmunity?.Sci. Transl. Med.12Kumar A, Ramani V, Bharti V, etalDendriticcelltherapyaugmentsantitumorimmunitytriggeredby CDK4/6 inhibitionandimmunecheckpointblockadebyunleashingsystemic CD4 T-cellresponsesJournalforImmunoTherapyofCancer 2023Lamberti, M.J.; Nigro, A.; Mentucci, F.M.; RumieVittar, N.B.; Casolaro, V.; DalCol, J. DendriticCellsandImmunogenicCancerCellDeath: A CombinationforImprovingAntitumorImmunity. Pharmaceutics 2020, 12, 256.Lotte Spel, Jaap-Jan Boelens,StefanNierkens&MarianneBoes(2013)Antitumorimmuneresponsesmediatedbydendriticcells: Howsignalsderivedfromdyingcancercellsdriveantigencross-presentation, OncoImmunology, 2:11ShanPang, E., Macri, C., Patton, T., Bafit, M., & O’Keeffe, M. (2020). DendriticCellsandTheirRolesinAnti-TumourImmunity. IntechOpen.Vieweg, J., Jackson, A. Modulationofantitumorresponsesbydendriticcells. SpringerSeminImmun 26, 329–341 (2005). Козлова А. И., Воропаев Е. В., Конопля А. И. Роль дендритных клеток в формировании противоопухолевого иммунитета (обзор литературы) // Проблемы здоровья и экологии. 2014. №4 (42).