Современные лекарственные препараты для лечения атеросклероза

Однако следует отметить, что эти классы препаратов в первую очередь снижают артериальное давление, а гиполипидемические свойства являются лишь потенциальными дополнительными эффектами. [8]2.2. Перспективные методы лечения2.2.1. Цитокин-таргетная терапияПоскольку атеросклероз больше не считается заболеванием, зависящим только от липидов, и была выявлена роль воспаления в атеросклеротическом процессе, были разработаны стратегии, нацеленные на воспалительные процессы, которые являются новыми перспективными направлениями лечения этой патологии. Наиболее изученными мишенями для воспаления были IL-1β, IL-6, CRP, TNF-α и IFN-γ, и перспективные терапевтические средства представлены ниже.Цитокин IL-1β участвует во всех стадиях атеросклероза, являясь основным патогенетическим фактором нестабильности бляшек. Он увеличивает экспрессию хемокинов (MCP-1) и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), стимулирует пролиферацию и дифференцировку гладкомышечных клеток сосудов и индуцирует активацию макрофагов и секрецию различных провоспалительных медиаторов (IL-6) и ММР.Канакинумаб - это рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, которое было одобрено для лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома, болезни Стилла у взрослых, системного ювенильного идиопатического артрита или семейной средиземноморской лихорадки. Он связывается с IL-1β и блокирует его взаимодействие с рецептором IL-1, нейтрализуя передачу сигналов IL-1β. В исследовании CANTOS (CanakinumabAnti-inflammatoryThrombosisOutcomeStudy), в котором участвовали пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе и высокочувствительным уровнем СРБ (≥2 мг/л), терапия канакинумабом привела к снижению основных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) на 15%.. Кроме того, в ходе предварительно указанного вторичного анализа результатов исследования смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 31% у пролеченных пациентов, независимо от снижения уровня липидов. Профиль безопасности канакинумаба благоприятный, но он может увеличить риск инфекций и способствовать нестабильности бляшек. Другим известным блокатором IL-1β является анакинра, рекомбинантный антагонист рецепторов IL-1, используемый в терапии ревматоидного артрита и мультисистемных воспалительных заболеваний у новорожденных. В ходе клинических испытаний у пациентов с острым коронарным синдромом препарат анакинра значительно снижал острую воспалительную реакцию и последующие сердечно-сосудистые события и госпитализации. Однако из-за побочных эффектов, связанных с частым приемом, препарат не подходит для лечения хронических заболеваний. [1]IL-6 является плейотропным и мощным цитокином, который является маркером воспаления, связанного с сердечно-сосудистым риском. Повышенный уровень IL-6 связан с увеличением числа сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Проатерогенные эффекты IL-6 включают повышение уровня амилоидного белка, фибриногена, молекул адгезии (ICAM-1, VCAM) и экспрессии СРБ, активацию эндотелиальных клеток и тромбоцитов, стимуляцию пролиферации гладких мышц сосудов и накопления липидов макрофагами. Кроме того, IL-6 способствует прогрессированию ишемической болезни сердца. Имеются также данные, подтверждающие некоторые атеропротекторные свойства IL-6 посредством усиления регуляции АТФ-связывающего кассетного транспортера (ABC) A1, белка, который опосредует отток холестерина из клеток в аполипопротеины и предотвращает образование пенистых клеток. Тоцилизумаб - это рекомбинантное гуманизированноемоноклональное антитело, которое препятствует связыванию IL-6 с его специфическими рецепторами на различных типах клеток. Он предотвращает воспалительные реакции и рекомендуется при ревматоидном артрите средней и тяжелой степени тяжести, системном ювенильном идиопатическом артрите и у пациентов с COVID. Клинические исследования показали некоторые преимущества тоцилизумаба для сердечно-сосудистой системы. У пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) тоцилизумаб снижал уровень СРБ до 50%. Кроме того, это снизило уровень тропонина Т у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), и улучшило восстановление миокарда после инфаркта ST (исследование ASSAIL-MI). К сожалению, тоцилизумаб вызывает неблагоприятные изменения в липидном профиле, повышая уровень ЛПНП и ТГ за счет снижения уровня рецепторов ЛПНП. В настоящее время для лечения атеросклероза разрабатывается зилтивекимаб, новое человеческое моноклональное антитело, нацеленное на лиганд IL-6. Во 2-й фазе исследования RESCUE сообщалось, что подкожное введение зилтивекимаба пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском значительно снижает уровень биомаркеров системного воспаления и тромбоза, которые, как известно, способствуют развитию атеротромботического процесса (hsCRP, фибриноген, сывороточный амилоид А, секреторная фосфолипаза А2 и ПОЛ(а)). Лечение хорошо переносилось и не оказало влияния на соотношение общего холестерина и ХС ЛПВП. [4]TNF-α является основным регулятором воспалительных процессов и иммунных реакций и играет важную роль в атерогенезе. Он вызывает дисфункцию эндотелиального барьера, повышая проницаемость сосудов, снижает биодоступность NO, стимулирует выработку сосудистых АФК (в первую очередь супероксида аниона), способствует экспрессии эндотелием молекул клеточной адгезии (Е-селектина, VCAM-1 и ICAM-1) и стимулирует привлечение и миграцию лейкоцитов в сосудистую стенку. Более того, TNF-α изменяет функцию гладкомышечных клеток, стимулируя их пролиферацию и индуцируя проатерогенный фенотип. Было разработано и внедрено несколько ингибиторов ФНО-α, таких как моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумабпэгол) и этанерцепт, димерный гибридный белок, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК, для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Исследования показали, что препараты против TNF-α улучшают функцию эндотелия, жесткость аорты и свойства сосудистой стенки, а также снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ревматологическими заболеваниями или псориазом. Однако у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями ингибиторы TNF-α не показали клинической пользы. Насколько нам известно, в настоящее время не проводится клинических исследований, направленных на применение препаратов против TNF-α у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. [13]2.2.2. Терапия анти-Β-селектинамиР-селектин является еще одной интересной терапевтической мишенью при атеросклерозе и сосудистых заболеваниях. Это молекула воспалительной адгезии, сильно экспрессируемая на поверхности активированных тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Р-селектин облегчает привлечение и прикрепление циркулирующих лейкоцитов к стенкам сосудов и способствует высвобождению провоспалительных цитокинов и образованию тромбов. Терапевтические средства, нацеленные на Р-селектин, интенсивно исследуются в доклинических и клинических исследованиях. Среди них инклакумаб, полностью человеческое моноклональное антитело к IgG4, является очень многообещающим средством. Он ингибирует активность Р-селектина и оказывает антиадгезивное, противовоспалительное и антитромботическое действие у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование SELECT-ACS показало, что инклакумаб значительно уменьшает повреждение миокарда после ЧКВ у пациентов с NSTEMI. Препарат, по-видимому, хорошо переносится, и планируются новые клинические испытания инклакумаба. [4]2.2.3. Ангиопоэтиноподобные (ANGPTL3) таргетные агентыANGPTL3 - это секреторный белок, относящийся к семейству ангиопоэтиноподобных белков. Благодаря своей решающей роли в метаболизме липопротеинов человека путем ингибирования липопротеиновой и эндотелиальной липаз, ANGPTL3 стал многообещающей мишенью для сердечно-сосудистой и метаболической терапии. Ингибирование активности ANGPTL3 приводит к значительному снижению уровня всех основных типов липопротеинов, а варианты ANGPTL3 с потерей функции (LOF) были связаны с защитной ролью от сердечно-сосудистых нарушений, снижая риск ишемической болезни сердца на 34%.Эвинакумаб - это рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, которое инактивирует циркулирующий ANGPTL3 путем образования комплексов с белком. Он снижает уровень ТГ в плазме крови, ХС ЛПНП и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), увеличивая клиренс липопротеидов, богатых ТГ. В 2021 году эвинакумаб был одобрен FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Интенсивная терапия на основе эвинакумаба, алирокумаба и аторвастатина, направленная на все липопротеины, содержащие apoB, может обеспечить улучшенный противоатеросклеротический эффект. Эта комбинация подавляла прогрессирование атеросклеротических поражений, уменьшая площадь, размер и пролиферацию макрофагов в бляшке. [2]Наряду с эвинакумабом аналогичное снижение уровня атерогенных липопротеидов было получено у людей, получавших вупанорсен (AKCEA/IONIS-ANGPTL3-LRX), антисмысловойолигонуклеотид второго поколения, конъюгированный с N-ацетилгалактозамином. Он нацелен на печеночную ANGPTL3mRNA, взаимодействующую с рецептором азиалогликопротеина, и может вызывать благоприятные кардиометаболические эффекты у пациентов с атеросклерозом. Несмотря на то, что препарат соответствовал первичной конечной точке клинического испытания IIb TRANSLATE-TIMI 70 (в котором участвовали пациенты с дислипидемией, получавшие статины), некоторые текущие программы клинической разработки вупанорсена были прекращены из-за проблем с безопасностью, связанных с побочными эффектами со стороны печени. [3]ЗаключениеНесмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов, лежащих в основе сложного патогенеза атеросклероза, разработка успешных методов лечения атеросклероза остается сложной задачей. Современные терапевтические мероприятия направлены на улучшение метаболизма липопротеидов и замедление прогрессирования атеросклероза. Помимо статинов, в клиническую практику также внедряются новые методы лечения, основанные на применении некоторых препаратов, нацеленных на цитокины (в основном, моноклональных антител). Еще одной интересной стратегией является тераностика, которая позволяет проводить одновременное лечение и визуализацию, что обещает эффективный подход к лечению атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако тераностика нуждается в дополнительных исследованиях, особенно касающихся системных токсических эффектов и процесса производства наноматериалов до их клинического применения. Разработка химиопрофилактических стратегий при атеросклерозе также имеет первостепенное значение, поскольку профилактика более эффективна, чем попытки уменьшить атеросклеротические поражения и образование бляшек. Включение в эти профилактические программы продуктов растительного происхождения, имеющих соответствующую документацию и хорошую характеристику, может стать ценным вмешательством. Помимо эффекта стандартизированных растительных продуктов в качестве дополнительной терапии к традиционным лекарствам, они могут стать интересным направлением для разработки новых терапевтических средств. Разработка персонализированных методов лечения, основанных на концепции так называемой “сетевой медицины”, которая включает анализ и интеграцию генетических, метаболических и эпигенетических факторов, была предложена в качестве более эффективной и адекватной терапевтической стратегии при атеросклерозе.Список использованной литературыDelbaere Q, Chapet N, Huet F, Delmas C, Mewton N, Prunier F, Angoulvant D, Roubille F. Anti-InflammatoryDrugCandidatesforPreventionandTreatmentofCardiovascularDiseases. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jan 4;16(1):78. doi: 10.3390/ph16010078. PMID: 36678575; PMCID: PMC9865197.Gluba-Brzózka A, Franczyk B, Rysz-Górzyńska M, Ławiński J, Rysz J. EmergingAnti-AtheroscleroticTherapies. Int J MolSci. 2021 Nov 9;22(22):12109. doi: 10.3390/ijms222212109. PMID: 34829992; PMCID: PMC8624828.Kumric M, Urlic H, Bozic J, Vilovic M, TicinovicKurir T, Glavas D, Miric D, Zanchi J, Bradaric-Slujo A, Lozo M, Borovac JA. EmergingTherapiesfortheTreatmentofAtheroscleroticCardiovascularDisease: FromBenchtoBedside. Int J MolSci. 2023 Apr 29;24(9):8062. doi: 10.3390/ijms24098062. PMID: 37175766; PMCID: PMC10178593.Voutyritsa E, Kyriakos G, Patsouras A, Damaskos C, Garmpi A, Diamantis E, Garmpis N, Savvanis S. ExperimentalAgentsfortheTreatmentofAtherosclerosis: NewDirections. J ExpPharmacol. 2021 Feb 18;13:161-179. doi: 10.2147/JEP.S265642. PMID: 33633471; PMCID: PMC7901406.Агарков М.В., Лазакович Д.Н., Козлов К.Л., Герцог О.Б., Любивый Е.Д., Обрезан А.Г. Современные методики медикаментозного лечения атеросклероз-ассоциированных заболеваний периферических артерий // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 2. С. 52-60Атеросклероз (краткие сведения истории развития, причины, патогенез заболевания, факторы риска, принципы профилактики) / И.А. Латфуллин. – Казань.: Изд-во Казан. ун-та, 2015. – 144 сБурая В.Ю. Современные подходы к лечению атеросклероза / В.Ю. Бурая, Е.М. Нечаева, Д.В. Королев // Международный научно-исследовательский журнал. — 2024. — №1 (139)Дутова С.В., Саранчина Ю.В., Килина О.Ю., Польща Н.Г., Кулакова Т.С., Ханарин Н.В. Новые направления фармакотерапии атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(6):148-154.Клиническая фармакология : учебник / ред.: В. Г. Кукес, Д. А. Сычев. — 6-е изд., испр. и доп. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 1024 с.Курс лекций по клинической фармакологии: пособие / М.Р. Конорев, О.В. Курлюк, Т.М. Соболенко, Н.Р. Прокошина, О.П. Дорожкина, А.В. Акуленок, Т.Н. Головина (под ред. М.Р. Конорева). – Витебск: ВГМУ, 2020. – 382 сКурс лекций по общей фармакологии: учебно-методическое пособие / Л.В. Прокофьева. – Ульяновск: УлГУ, 2017. – с. 155Ларина Вера Николаевна, Головко Милада Геннадиевна, Ларин Владимир Геннадьевич, Миронова Татьяна Николаевна, Орлов Денис Александрович. Современные возможности интенсивного лечения дислипидемии: обзор литературы // CardioСоматика. 2022. №3. Марченко Н. Обзор новых аспектов лечения атеросклероза как воспалительного заболевания // StudArcticforum. 2023. T. 8, № 4. С. 110–117.Сергиенко И.В., Аншелес А.А. Патогенез, диагностика и лечение атеросклероза: практические аспекты. Кардиологический вестник. 2021;16(1):64‑72.Современные принципы диагностики и лечения дислипидемий: учебное пособие. /Е.И. Баранова [и др.]; под ред. Е.В. Шляхто. – СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, 2020Справочные материалы по клинической фармакологии для ординаторов терапевтических дисциплин: учебное пособие / Под редакцией Батищевой Г.А. – Воронеж: издательство «Истоки», 2020. – 124 с.Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. — 13-е изд., перераб. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. — 752 с