Детские лекарственые формы промышленного и аптечного изготовления.

Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)
Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения  лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как  желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое
 действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.
Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.
      Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию - раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Способ или технология изготовления ЛФ, оказывающие влияние на БД и стабильность ЛС. В процессе производства ЛС происходят всевозможные изменения, приводящие к появлению терапевтической неэквивалентности препаратов. В таблетированных ЛФ использование технологических приемов – грануляции и покрытия таблеток оболочками – может также повлиять на БД самой активной субстанции.
В настоящее время для получения ЛФ пролонгированного действия
используются различные технологические приемы: это микрокапсулирование ЛФ, использование интерполимерных комплексов, матричных носителей, липосом, нанокапсул, обеспечивающих поддержание терапевтической концентрации ЛВ в крови.
Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора - технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.
Важный фармацевтический фактор – физико-химические свойства ЛВ, который также влияет на степень БД вещества. Доказано, что характер растворителя, скорость кристаллизации, полиморфизм, природа самого ЛВ, гидрофильность и липофильность ЛС, их поверхностные свойства, степень диссоциации, основность и другие переменные факторы могут изменять (повышать или понижать) БД активного вещества. Например, полиморфные модификации одного и того же ЛВ обладают разной растворимостью, температурой плавления, неодинаковой величиной поверхностного натяжения, что в конечном итоге сказывается на терапевтической активности ЛС. Одно и то же вещество может быть в качестве ЛС в разных химических состояниях, при этом степень БД может быть неодинаковой.
К физико-химическим свойствам относится и дисперсность частиц ЛВ, от которой зависят скорость и полнота всасывания ЛВ при различных способах его назначения (кроме внутрисосудистого). Так, таблетки гризеофульвина с размером частиц 5 мкм и менее в 2–3 раза эффективнее обычных таблеток с размером частиц 100 мкм. В эксперименте установлено, что с уменьшением частиц порошка сульфодиметоксина, дигоксина и ацетилсалициловой кислоты
скорость и степень их всасывания из таблеток и суппозиториев увеличиваются почти 1,5 раза. Замечено, что наличие частиц в порошке сульфадимезина размером более 10 мкм уменьшает всасывание порошка.
Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Считают например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты
ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.
Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7', а при пероральном - через 30'.
Большое значение фармацевтические факторы приобретают при исследовании биоэквивалентности ЛФ. Биоэквивалентность – это соотношение количества ЛС, поступивших в системный кровоток при применении их в различных ЛФ или подобных ЛС, выпускаемыми различными фирмами, т.е. биоэквивалентность – это фармакокинетическая эквивалентность. Два ЛС являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую БД фармакологического средства
Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно - дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности - степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер
распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата).
Выделяют также фармацевтическую биоэквивалентность, которая рассматривается, как полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального лекарственного препарата.
Причины неполной биоэквивалентности:
Различия в составе и структуре субстанций для производства препарата (примеси, изомерия, кристаллическая форма и пр.)
Различия в составе вспомогательных веществ, использованных для производства дженерика.
Различия в технологии производства лекарственных форм.


Заключение

Проанализировав литературные источники по выбранной теме можно сделать следующие выводы:
1. Актуальность вопроса создания детских лекарственных форм очевидна,
потому что детский организм обладает рядом особенностей, отличающих его от взрослого и соответственно, требует определенного подхода в назначении лекарственной терапии с учетом этих осообенностей.
2. Существуют определенные проблемы в создании детских лекарственных форм, так как к ним предъявляются особые требования: качественное сырье, определенные технологии изготовления, обеспечение стерильности, безопасности и эффективности.
3. Форма лекарственного препарата для детей имеет более важную роль, чем для взрослого. Наиболее удобны в применении для детей жидкие и суспензированные формы лекарственных средств, так как они контактируют с большей площадью пищеварительного тракта и лучше всасываются.
4. Преимущественный путь введения лекарственных средств — пероральный, внутримышечный и ректальный. Важен принцип целесообразности фармакотерапии, учет анатомо-физиологических особенностей детей при назначении той или иной формы лекарственного препарата.
5. Органолептические показатели (вкус, цвет, запах) несомненно имеют значение в создании детских лекарственных форм. Но тем не менее, не нужно «перебарщивать» с различными добавками и ароматизаторами, чтобы не превратить лекарственный препарат в лакомство для ребенка.
6. Дозировка лекарственных средств для детей зависит от их возраста и массы тела.
7.Проблема обеспечения стерильности лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года очень сложна. Одним из путей ее решения является строгое соблюдение асептики при изготовлении лекарственных форм с последующей стерилизацией. Для этого необходима разработка режимов стерилизации, как исходных лекарственных веществ, так и лекарственных форм.
8. Многие препараты, актуальные для педиатрии до сих пор не имеют детских лекарственных форм. Возможно, это связано с тем, что поставщики по разным причинам просто не проводили клинические испытания препаратов на детях. Это может быть еще и связано с несовершенным законодательством в области клинических испытаний в педиатрии или нежеланием производителей «связываться» с такой деликатной частью пациентов, как дети.
9. Основными признаками качества лекарств для детей являются: высокая терапевтическая количество побочных эффектов, микробиологическая чистота удобство применения, сочетающиеся с необходимой точностью дозирования.

Список литературы

Бузовский А.Н., Кислева Г.С., Соллогуб Л.В., Детские лекарственные формы. // Фармация, 1980 г., № 1 с. 53-54.
Журнал «Consilium Provisorum”, том 03/N 6 /2004 КГМУ, Н.М. Насыбуллина, «Введение в биофармацию».
Клиническая фармакология: Учеб. /под ред.В.Г.Кукеса – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006.- 944 с.: ил.
Классификатор лекарственных форм // Еженедельник «Аптека».- 2002.- № 31.- С. 7
Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных: Руководство, 2-е изд., перераб.и доп. - Спб: АО «Сотис», 1993.- 374 с.
Маркова И.В., Михайлов И.Б., Неженцев М.В. Фармакология: Учеб.для студ.педиатр.факульт., изд-е 2, перераб.и доп. - Спб.: Фолиант, 2001. - 415 с.
Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Под ред. Белоусова Ю.Б., Леоновой М.В. – М.: Бионика, 2002.
Приказ МЗ РФ от 16.06.1997 года №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке»
Соллогуб Л.В., Детские лекарственные формы и требования предъявляемые к ним. // Фармация, 1991 г., № 1, с. 12-16.
Технология лекарственных форм: Учебник в двух томах. Том 1 / Т. С.
Харкевич Д.А.Фармакология: Учебник для студентов мед.вузов, 8-е изд., перераб., доп. и испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 736 с.
Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т. - Т.1. – 3-е изд., испр. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 608 с.



Фармакокинетика - это наука о действии тела на лекарство
Шабалов Н.П., 2004 г.
Пресистемная элиминация – первичная инактивация лекарственных средств (разрушение в стенке кишечника, печени)
Шабалов Н.П., Маркова И.В. Клиническая фармакология новорожденных, 1993 г.
Маркова И.В. ,2001 г.
Такие ЛС, которые при взаимодействии с водой образуют суспензию
Соллогуб Л.В., 1991 г.
Чаще всего виде ректальных свечей
от англ. space — пространство
Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии //под ред.Белоусова Ю.Б., 2002 г.
Насыбуллина Н.М., 2004 г.












2










18





19